De la mer à la pharmacie : caractérisation des mécanismes d'action intracellulaires de nouveaux inhibiteurs de prolifération cellulaire dérivés d'organismes marins
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In order to discover novel protein kinase inhibitors, different families of compounds initially of marine origin were screened. This was enabled by in vitro radioactive kinase activity assays. We identified Lamellarin N as a potent protein kinase inhibitor that was able to cause apoptotic cell death in cell culture. Nevertheless this cell death is thought primarily to occur through topoisomerase inhibition. Lamellarin analogues are presently being synthesized. In addition we also showed that roscovitine and its second-generation analogue CR8 both cause apoptosis in that they decrease levels of the anti-apoptotic protein Mcl-1 and elicit the caspase cascade. CR8 and lamellarin analogues have great promise in rapidly passing into pre-clinical trials against cancer.
Abstract FR:
Afin de découvrir de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases, différentes familles de composés d’origine marine ont été criblées. Ceci a été réalisé in vitro par des expériences en radioactivité d’activité kinase. A l’issue de ce criblage, nous avons identifié la lamellarine N comme étant un fort inhibiteur de protéines kinases et également capable d’induire l’apoptose des cellules en culture. Néanmoins cette forme de mort cellulaire est probablement principalement due à l’inhibition de la topoisomérase. Des analogues de la lamellarine sont maintenant en cours de synthèse. Nous montrons également que la roscovitine et son analogue de deuxième-génération CR8 induisent tous les deux l’apoptose par leur capacité de réduire la protéine anti-apoptotique Mcl-1 et par l’induction de la cascade des caspases. Les résultats présentés dans ce travail sont prometteurs quand au passage rapide du CR8 ainsi que des analogues de la lamellarine dans les phases d’essais pré-cliniques contre le cancer.