Metabolic and cardiovascular effects of nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate (NO-cGMP) signaling pathway modulation : Study in the WHHL rabbit as an experimental model of high fructose high fat diet-induced metabolic syndrome.
Institution:
Nantes, Ecole nationale vétérinaireDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Metabolic syndrome (MetS) is characterized by abdominal adiposity, insulin resistance (IR), glucose intolerance, arterial hypertension and dyslipidemia. Experimental studies have revealed that modulation of the nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate (NO-cGMP) signaling pathway in MetS can exert protective metabolic and cardiovascular effects. In this regard, we explored the effect of mirabegron and BAY 41-2272, two molecules known for their ability to activate the NO-cGMP pathway. We first developed an experimental animal model with two main components of the MetS, dyslipidemia and IR. Our results showed that after 12 weeks of high-fructose high-fat diet (HFFD) feeding, the Watanabe heritable hyperlipidemic (WHHL) rabbit, an animal model of spontaneous dyslipidemia, exhibited glucose intolerance, IR (HOMA-IR test), an aggravation in dyslipidemia and a decrease in cardiac contractility (ex-vivo approach). Twelve weeks of mirabegron and BAY 41-2272 treatment prevented weight gain and the increase in TG levels and improved insulin sensitivity, carotid endothelial function, and cardiac function (mirabegron). We were able to develop an experimental model combining dyslipidemia and IR in the WHHL rabbit. Furthermore, our results showed that long-term activation of the NO-cGMP signaling pathway represents a promising pharmacological approach in the management of the MetS and its metabolic and cardiovascular consequences.
Abstract FR:
Le syndrome métabolique (SMet) est caractérisé par la présence chez le même individu de plusieurs anomalies parmi les suivantes: une adiposité abdominale, une insulino-résistance (IR), une intolérance au glucose, une hypertension artérielle et une dyslipidémie. Des études ont révélé que la modulation de la voie de signalisation NO/GMPc dans le SMet peut exercer des effets métaboliques et cardiovasculaires protecteurs. Nous avons exploré, dans ce contexte, l'effet du mirabegron et du BAY 41-2272, deux molécules connues pour leur capacité à activer la voie NO-GMPc. Nous avons d'abord développé un modèle animal expérimental avec deux facteurs principaux du SMet, la dyslipidémie et l’IR. Nos résultats ont montré qu'après 12 semaines d'alimentation riche en fructose et en graisses (HFFD), le lapin Watanabe (WHHL), un modèle animal de dyslipidémie spontanée, présentait une intolérance au glucose, une IR (test HOMA-IR), une aggravation de la dyslipidémie et une diminution de la contractilité cardiaque (approche ex-vivo). Après 12 semaines de traitement, le mirabegron et le BAY 41-2272 ont prévenu le gain de poids et l’augmentation du taux de TG et ont amélioré la sensibilité à l'insuline, la fonction endothéliale des artères carotides et la fonction cardiaque (mirabegron). Ce travail a permis de mettre en place un modèle expérimental combinant la dyslipidémie et l’IR chez le lapin WHHL. De plus, les résultats ont montré que l'activation à long terme de la voie de signalisation NO-GMPc représente une approche pharmacologique prometteuse dans la gestion des complications métaboliques et cardiovasculaires associées au SMet.