The Role of Regulated IRE1 Dependent Decay (RIDD) on Lipid Droplets in the Central Nervous System
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Abstract EN:
Lipid droplets (LDs) are lipid storage organelles that are composed of a core of neutral lipids (triacylglycerides and cholesterol) surrounded by a phospholipid monolayer. LDs play a central role in lipid, energy and cellular homeostasis. LDs are produced at the endoplasmic reticulum (RE), in which triacylglycerides and cholesterol are synthetized. The ER is also a central organelle for the folding of membrane and secreted proteins. The accumulation of misfolded proteins induces the activation of the unfolded protein response (UPR), which includes the ER sensor IRE1, ATF6 and PERK to restore protein homeostasis. IRE1 is the most conserved branch of the UPR. Its activation induces the splicing of xbp1 mRNA and degrades a group of mRNA by IRE1-dependent decay (RIDD). IRE1 degrades the mRNA of dfatp, which is central in lipid metabolism including the synthesis of LDs. It was shown that dfatp is required for the physiological accumulation of LDs in retinal pigment cells, which is protective for the neighboring photoreceptor layer. The aim of this thesis is the study of role of RIDD on the inhibition of dfatp and metabolism of LDs in physiological and pathological conditions in Drosophila retina. We have found that ire1 but not xbp1 inhibits the expression of dfatp and the physiological accumulation of LDs in Drosophila retina. These results indicate a negative regulation of dfatp by IRE1, possibly via RIDD. We also examined the regulation of dfatp and accumulation of LDs in mutants of rhodopsin 1 (rh1) and of its chaperone NinaA. Our results show that ninaA mutant but not rh1 mutant suppressed dfatp expression and LD accumulation. Furthermore, we also showed that ninaA mutant suppresses the accumulation of LDs in aats-met mutant, which has a defective mitochondrial respiration. Finally, we used a Drosophila model of beta-propeller associated neurodegeneration (BPAN), in which the Drosophila homolog of wdr45 was silenced by RNAi. We observed a neurodegeneration associated with the accumulation of LDs in retina of BPAN flies. We propose that different levels of ER stress and UPR activation could be responsible for a differential activation of RIDD in physiological and pathological conditions.
Abstract FR:
Les gouttelettes lipidiques (GLs) sont des organelles de stockage qui sont constituées d'un coeur de lipides neutres (triacylglycérides et cholesterol) entouré par une monocouche de phospholipides. Les GLs jouent un rôle majeur dans l'homéostasie lipidique, énergétique et cellulaire. Les GLs sont produites au niveau du réticulm endoplasmique (RE) ou est synthétisé des lipides tels que les triacylglycérides et le cholesterol. Le RE est également l'organelle ou est réalisé le bon repliement (ou conformation) des protéines membranaires ou sécrétées. Une accumulation de protéines mal conformées dans le RE conduit à l'activation de la réponse aux protéines mal conformées (UPR) qui inclue les senseurs du RE, IRE1, PERK et ATF6. La réponse UPR augmente les capacités de repliement des protéines du RE pour restaurer l'homéostasie protéique. La voie IRE1 est la plus conservée de l'UPR. Son activation induit l'épissage de mARNm de XBP1 mais dégrade également un groupe d'ARNm par la voie RIDD. IRE1 dégrade l'ARNm du gène dfatp qui joue un rôle central dans le métabolisme des lipides et en particulier la synthèse des GLs. Il a été montré que dfatp est nécessaires pour l'accumulation physiologique de GLs dans les cellules pigmentaires de l'oeil de Drosophile, ce qui constitue un mécanisme protecteur pour les photorécepteurs de la rétine. Le but de la thèse est l'étude du rôle physiologique et pathologique de la voie RIDD, sur la dégradation de dfatp et le métabolisme de GLs dans les rétines de Drosophile. Nous avons observé que ire1 mais xbp1 inhibe l'expression de dfatp et l'accumulation physiologiques des GLs dans les rétines de drosophiles. Ces résultats indiquent une régulation négative par ire1, possiblement via le RIDD, de l'expression dfatp. Nous avons également examiné le rôle de RIDD dans une accumulation des GLs, induites dans des mutants de la rhodopsine et de sa protéine chaperone NinaA. Nos résultats montrent que la mutation de ninaA mais pas celle de rh1 entraine une suppression forte de l'expression de dfatp et des GLs. La mutation dans ninaA est également capable de supprimer l'accumulation pathologique de GLs observées dans le mutant aats-met dont la mutation entraine un défaut de respiration mitochondriale. Enfin, nous avons étudiés un modèle de Drosophile beta propeller associated neurodegeneration (BPAN), ou l'homologue drosophile de WDR45 est éteint par ARN interférant et dans lequel nous observons une neurodégénéresence et l'accumulation de GLs. Nous proposons que les différents niveaux de stress du RE observés dans ces mutants pourraient être responsable d'une activation différentielle du RIDD.