Adaptations cérébrales chez un modèle de souris déficientes en érythropoiétine acclimatées à l'hypoxie
Institution:
Paris 13Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Polycythemia and the increase in ventilation are considered as the major factors of acclimatization to hypoxia. However, erythropoietin deficient mice (Epo-TAgh) survive to 14 days at 4200 m despite severe anemia probably through the increase in their ventilation in normoxia as well as in hypoxia. The mechanisms underlying the oxygen delivery, particularly in the brain of thèse mince were questionned in our works. We hypothesized that the factors implied in the central control of the ventilation, in the cerebral blood flow and the cerebral angiogenesis could be increased in normoxia and that they would be overexpressed after chronic hypoxia. We should that ventilatory aclimatization in hypoxia, in control mice is mediated through medullary NMDA receptors and neuronal NOS leading to NO production which could regulate ventilation. In anemic mice, noroxic hyperventilation could be partially mediated through NMDA receptors and probably through Epo receptors, while the mechanisms of their ventilatory acclimatization in hypoxia remained to be determined. In addition, anemic mice in normoxia compensate Epo deficiency by an increase in the cerebral cortical angiogenesis mediated by HIF-1/VEGF signalisation, while Epo receptors and Jak2/STAT-5 pathway could mediate neuroprotection as well as angiogenesis. In chronic hypoxia, wild type mice acclilmatize through polycythemia and cerebral ngiogenesis, while in Epo-TAgh mice, only NO metabolites were greatly increased, suggesting either a higher cerebral blood flow, or NO cytotoxicity which could lead to cerebral lesions. In conclusion, cerebral plasticity occurs following chronic anemia as well as chronic hypoxia to maintain or increase the oxygen delivery. I addition, molecular, biochemical and morphological studies in the anemic and hypoxic brain could be of interest to understand the physiopathology of the lack of oxygen delivery to the brain. Furthermore, the comparison of results obtained in the brain with the mechanims underlying oxygen delivery to the heart but also to the muscles could enhance the knowledge of the mechanisms of acclimatization to hypoxia in the lack of Epo.
Abstract FR:
L'augmentation de la ventilaton et la polyglobulie sont considérées comme des facteurs majeurs d'acclimatation à l'hypoxie. Cependant des souris transgéniques déficientes en érythropoiètine (Epo-Tagh) survivent en hypoxie chronique de 14 jours à 4200 m, malgré leur anémie sévére, en partie grâce à une hyperventilation normoxique et hypoxique. La question est de savoir quels sont les mécanismes permettant un apport adéquat d'oxygène, en particulier au cerveau. Une augmentations des facteurs centraux impliqués dans le contrôle de la ventilation, du flux cérébral sanguin ainsi qu'une angiogenèse cérébrale pourrait intervenir en normoxie et seraient accentués en hypoxie chronique. Nous avons montré, au cours de nos différents travaux, que l'acclimation ventilatoire à l'hypoxie est médiée par une voie bulbaire faisant intervenir les récepteurs NMDA, la NOS neuronale et le NO qui peut réguler directement la ventilation. Chez les souris anémiques, l'hyperventilation normoxique serait en partie médiée par les récepteurs NMDA bulbaire, mais probablement ausi par les récepteurs à l'Epo et la voie Jak2/STAT-5 favoriseraient les processus de neuroprotection mais aussi d'angiogenèse. En hypoxie chronique, alors que les souris sauvages s'acclimatent grâce à une polyglobulie et une angiogenèse cérébrale, chez les souris Epo-Tagh, en revanche, seuls les métabolites du NO étaient très augmentés, suggérant, soit un flux cérébral sanguin amélioré, soit une cytotoxicité du NO pouvant conduire à des lésions cérébrales. En conclusion, une plasticité cérébrale induite par l'anémie et l'hypoxie chroniques se met en place pour maintenir ou augmenter l'apport en oxygène au cerveau. Par ailleurs, l'exploration ds facteurs moléculaires, biochimiques et morphologiques du tissu cérébral soumis à l'anémie et l'hypoxie s'avère intéressant pour la compréhension de la physiopathologie du déficit d'apporrt en oxygène au cerveau. De plus, la comparaison des résultats dans le cerveau avec les mécanismes d'apport en oxygène vers le coeur mais aussi vers les muscles permettrait d'approfondir les mécanismes d'acclimatation à l'hypoxie en absence d'Epo.