Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux azalignanes potentiellement antivasculaires
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Acting on tumour vasculature, tubulin binding agents are promising vascular disrupting agents (VDAs) useful in antiangiogenic therapy. In this aim, novel azapodophyllotoxin (4-aza[delta]P) series have been designed taking in account VDAs-binding site in tubilin and SAR previously obtained in our lab for a cytotoxic series. First, in order to modify their relative positions, the two plane pharmacophores of 4-aza[delta]P have been joined by various linkers (methyl, dimethyl, vinyl, ethynyl, phenyl, amino, and pseudovinyl groups). In a second time, the free binding rotation between these nuclei has been limited by steric hindrance (thio and dithioanalogs). Synthesis of aza-analogs of steganacine, a natural product considered as a potential VDA, was also attempted. Biological results showed the interest on four new derivatives
Abstract FR:
Par destruction des néovaisseaux tumoraux, les agents tubulo-affins sont des antivasculaires (VDAs) prometteurs pour une thérapie antigiogénique. Dans cette optique, de nouvelles séries d'azapodophyllotoxines (4-aza[delta]P) ont été conçues a partir du site de liaison des VDAs à la tubuline et des RSA en série 4-aza[delta]P cytotoxiques précédemment étudiés dans le laboratoire. La position relative des deux pharmacophores plans des 4-aza[delta]P a été modifiée par introduction d'en espaceur de longueur et de géométrie variables (vinylogues, homologues méthyléniques, diméthyléniques, éthynologues, benzologues, aminoanalogues et pseudo-vinylogues). Dans une deuxième approche, la rotation de la liaison entre les deux plans a été limitée par encombrement stérique (thjiono et dithioanalogues). La préparation d'analogues azotés de la stéganacine, produit naturel considéré comme un VDA potentiel, a également été tentée. Mes résultats biologiques mettent en évidence l'intérêt de quatre nouveaux composés.