Complexes de cuivre pour le traitement de la maladie d'Alzheimer : étude de leur accumulation intracellulaire
Institution:
Paris 13Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The molecular basis of Alzheimer’s disease has not been clearly established, but disruption of brain metal ion homeostasis, particularly copper and zinc, might be closely involved in the pathogenesis of this disease and its characteristic ß-amyloid neuropathological features. The use of complexes of copper with bis(thiosemicarbazones) ([Cu(btsc)]) has been proposed for the treatment of Alzheimer’s disease. Their mode of action could involve the modulation of the concentration of copper or zinc, and it has been suggested that these compounds can modulate the production of ß-amyloid peptide at the neuron level. Furthermore, it has been reported that [Cu(btsc)] complexes can be reduced inside the cells. However, to our knowledge the intracellular reduction of these compounds has never been demonstrated. Thus, the goal of our study was to increase understanding of the mechanism of intracellular accumulation of [Cu(btsc)] complexes. Our results reveal that the intracellular concentration of copper inside the cells is very high and that these compounds are not P-glycoprotein substrates. This protein is a key element of the low permeability of the blood–brain barrier. Furthermore, no intracellular reduction of cupric ions was detected. Finally, once inside the cells, the complexes undergo aggregation, strongly suggesting that aggregation of complexes is the driving force responsible for their intracellular accumulation. Their intracellular localization is partly scattered but a significant amount is localized around lipid droplets.
Abstract FR:
Les bases moléculaires de la maladie d'Alzheimer n'ont pas encore été clairement établies mais il semblerait que la dérégulation de l'homéostasie des métaux, et plus particulièrement celle du cuivre, soit étroitement liée à la pathogénèse de la maladie et à ses dépôts caractéristiques de peptide amyloïde (Aß). Des thérapies basées sur la modulation de l'homéostasie en cuivre ont vu le jour. Dans ce contexte, les complexes de cuivre et de bis(thiosemicarbazones) ([Cu(btsc)]) ont été proposés pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. En effet, ces complexes sont supposés moduler la concentration en cuivre et modifier la production du peptide Aß dans les neurones. Par ailleurs, il est proposé que les complexes [Cu(btsc)] puissent être réduits dans la cellule. Cependant, à notre connaissance, la réduction intracellulaire de ces composés n'a jamais pas été démontrée. Ainsi, le but de notre étude était d'améliorer la compréhension du mécanisme d'accumulation intracellulaire des complexes de [Cu(btsc)]. Nos résultats révèlent que l'accumulation intracellulaire du cuivre dans les cellules est très élevée et que ces composés ne sont pas substrats de la P-glycoprotéine. Cette protéine est un élément clé dans la faible perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Par ailleurs, nous n'avons pas détecté de réduction intracellulaire des ions cuivriques. Enfin, une fois dans la cellule, les complexes subissent une agrégation, ce qui suggère fortement que l'agrégation des complexes est la force motrice responsable de leur accumulation intracellulaire. Leur localisation intracellulaire est en partie diffuse mais une quantité non négligeable se localise autour des gouttelettes lipidiques.