Développement de nouvelles stratégies d'immunothérapie cellulaire adoptive antitumorale basées sur l'utilisation des cellules présentatrices d'antigène artificielles
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Abstract EN:
Adoptive cell therapy based on the infusion of in vitro expanded autologous cytotoxic T lymphocytes (CTLs) to the patients, is a promising strategy to cure cancer. However, despite encouraging clinical responses, the rapid expansion of numerous highly functional CTLs with long-lived features, which could be important for the long-term efficacy of adoptive cell therapy approaches, remains a challenge. In our laboratory, NIH/3T3 mouse fibroblast-based artificial antigen presenting cells (AAPCs) have been constructed. These AAPCs stably express the essential molecules involved in CTL activation and, in an HLA-A*0201 context, an immunogenic peptide derived from MART-1, an auto-antigen overexpressed in melanoma. Using these AAPCs, we developed a preclinical protocol to rapidly expand anti-tumor MART-1-specific CTLs (M1-CTLs) from healthy donors and melanoma patients. Numerous highly purified M1-CTLs were obtained, in a similar manner in healthy donors and melanoma patients, displaying high cytotoxic capacities and a suitable phenotype for immunotherapy. Many of these M1-CTLs harbored the features of stem cell-like memory T cells phenotype (TSCM: CD95+ CD45RA+ CD62L+), which have been recently described as capable of selfrenewal and of differentiation into potent effector anti-tumor T cells. Moreover, we generated optimized AAPCs expressing the co-stimulatory molecule CD70. These AAPCs were capable of increasing expansion, specific cytotoxicity and functional avidity of M1-CTLs. Importantly, CD70 improved the percentage and the absolute number of M1-CTLs with TSCM features. Altogether, these data strongly suggest that AAPCs represent a promising tool to stimulate efficient and long-lived CTLs for efficacious adoptive cell therapy in cancers.
Abstract FR:
L’immunothérapie cellulaire adoptive, basée sur l’expansion in vitro de LTC autologues, avant de les réinjecter chez les patients, est une des approches thérapeutiques les plus prometteuses dans le cadre des cancers. Malgré des succès cliniques récents dans ce domaine, l'expansion rapide de LTC spécifiques d’antigènes tumoraux, capables de préserver, in vivo, des hautes capacités effectrices à longue terme, pour une approche d’immunothérapie plus efficace, reste un défi. Dans notre laboratoire, des cellules présentatrices d'antigène artificielles ou CPAAA2. 1, basées sur l’utilisation de fibroblastes murins NIH/3T3, ont été construites. Ces CPAAA2. 1 expriment de façon stable les molécules essentielles impliquées dans l’activation de LTC dans le contexte de la molécule HLA de classe I la plus fréquente, A*0201, et un peptide immunogène A*0201-restreint, dérivé de MART-1 (M1), un auto-antigène surexprimé dans les mélanomes. Basé sur l’utilisation de ces CPAAA2. 1, un protocole préclinique facilement applicable a été mis au point afin d’expandre des LTC spécifiques de M1 (LTC-M1) antitumoraux, à partir de LT périphériques de donneurs sains et de patients atteints de mélanome. Un nombre important de LTC-M1 hautement purifiés ont été obtenus, de manière similaire chez les donneurs sains et chez les patients, hautement fonctionnels et possédant un phénotype approprié pour une immunothérapie antitumorale efficace. De nombreux LTC spécifiques avaient les caractéristiques des « cellules souches mémoires » (CD95+ CD45RA+ CD62L+) récemment décrites, aux capacités d’auto-renouvellement et de différenciation en puissantes cellules effectrices. De plus, la synapse immunologique au niveau des CPAAA2. 1 a été optimisée par l’expression de la molécule de co-stimulation CD70. Ces nouvelles CPAA ont permis d’augmenter le nombre, la cytotoxicité et l’avidité fonctionnelle des LTC-M1 obtenus. Fait important, les CPAAA. 1 exprimant CD70 augmentaient le pourcentage et le nombre absolu de LTC spécifiques aux caractéristiques de « cellules souches mémoires ». Grâce à ces résultats prometteurs, nous espérons pouvoir proposer, dans les années à venir, un essai clinique d’immunothérapie cellulaire adoptive antitumorale efficace basé sur l’utilisation de nos CPAA.