Nouveaux aspects génétiques et physiopathologiques du syndrome de brugada
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Brugada syndrome (BrS) is an autosomal dominant arrhythmia with ST-segment elevation on the ECG, and a high risk of sudden death. This channelopathy is mainly caused by an inherited dysfunction of cardiac sodium channel Nav1. 5, and more rarely potassium channel Kv4. 3. However, its origin is unknown for 75% of patients. By a gene-candidate strategy and a functional patch clamp study, we characterized two new genes predisposing to BrS, MOG1 and DLG1, encoding proteins MOG1and SAP97 respectively. The MOG1 protein, partner of Nav1. 5, regulates its function and membrane expression. We detected a variant E83D in a symptomatic patient with a BrS-ECG that in vitro: (1) causes a loss-of-function of Nav1. 5 by reducing their membrane expression, and (2) has a dominant negative effect on the wild type MOG1 protein. In addition, the silencing of endogenous MOG1 reduced sodium current INa. The protein SAP97 is a partner of both channels Kv4. 3 and Nav1. 5, and regulates their function and targeting in specialized domains of the cardiomyocyte. We detected two missense variants S104R and T697I in two unrelated BrS patients. In vitro, these two variants induce a Kv4. 3 gain-of-function by increasing the potassium current Ito, combined with a Nav1. 5 loss-of-function by reducing the sodium current INa. Further experiments are in progress to explain the mechanism. In conclusion, we report for the first time mutations in MOG1 and DLG1 genes associated with BrS, highlighting the crucial role of these partner proteins in this disease.
Abstract FR:
Le syndrome de Brugada (SBr) est une arythmie autosomique dominante avec une élévation du segment ST de l’ECG, et un risque élevé de mort subite. Cette canalopathie est principalement due à une dysfonction d'origine génétique des canaux sodiques cardiaques Nav1. 5, et plus rarement des canaux potassiques Kv4. 3. Cependant, son origine reste inconnue pour 75% des patients. Par stratégie gène-candidat et étude fonctionnelle par patch clamp, nous avons caractérisé deux nouveaux gènes prédisposant au SBr, MOG1 et DLG1, codant les protéines MOG1 et SAP97 respectivement. La protéine MOG1, partenaire de Nav1. 5, régule sa fonction et son adressage membranaire. Nous avons détecté un variant E83D chez une patiente symptomatique avec ECG SBr, qui in vitro: (1) induit une perte-de-fonction de Nav1. 5 par réduction de leur adressage membranaire ; et (2) exerce un effet dominant négatif vis-à-vis de la protéine MOG1 sauvage. De plus, l’extinction de l’expression de MOG1 endogène réduit le courant sodique INa. La SAP97, protéine d’accrochage des canaux Kv4. 3 et Nav1. 5, régule leur fonction et leur adressage dans des domaines spécialisés du cardiomyocyte. Nous avons détecté deux variants faux sens S104R et T697I chez deux patients SBr non apparentés. In vitro, ces deux variants induisent un gain-de-fonction de Kv4. 3 par augmentation du courant potassique Ito, combiné à une perte-de-fonction de Nav1. 5 par diminution du courant sodique INa. D’autres expériences sont en cours pour en expliquer le mécanisme. En conclusion, nous rapportons pour la première fois des mutations dans les gènes MOG1 et DLG1 associés au SBr, soulignant le rôle capital de ces protéines partenaires dans cette pathologie.