Contrôle de la prolifération des hépatocytes différenciés : rôle de la protéine kinase Cdk1 et influence du microenvironnement cellulaire
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In this study we aimed at characterizing mechanisms controlling the hepatocyte cell cycle during liver regeneration. We first evidenced a crucial role of the "mitotic" protein kinase Cdk1 during DNA replication of hepatocytes, but not in fibroblasts, and showed that its extinction by RNA interference resulted in centrosome amplification. Moreover, in a long term hepatocyte coculture model, we succeeded to induce several proliferation waves of hepatocytes under alternative periods of TNFa/EGF stimulation, as in vivo during liver regeneration. We further showed that DNA synthesis and Cdk1 induction in G1/S transition are dependant on extracellular matrix degradation, following MMP-9 induction by TNFa. Finally preliminary data suggest that regulation of Cdk1 expression involves b-catenin pathway. Together these data indicate that Cdk1 is a marker of the G1/S transition in hepatocytes, and contributes to S phase under the control of cell communications in these cells.
Abstract FR:
Notre but était de caractériser les mécanismes de contrôle du cycle cellulaire des hépatocytes lors de la régénération hépatique. Nous avons mis en évidence le rôle essentiel de la protéine kinase "mitotique" Cdk1 au cours de la phase S des hépatocytes contrairement aux fibroblastes, et une amplification des centrosomes suite à son inhibition par ARN interférence. De plus plusieurs vagues de prolifération des hépatocytes ont été induites en coculture en alternant des périodes de stimulation EGF/TNFa, comme in vivo. La synthèse d'ADN et l'induction de Cdk1 à la transition G1/S sont alors dépendantes de la digestion de la matrice extra-cellulaire, après induction de la MMP-9 par le TNFa. Enfin des résultats préliminaires suggèrent une implication de la b-caténine dans la régulation de Cdk1. Ainsi nous montrons que Cdk1 est un marqueur de la transition G1/S dans les hépatocytes, et contribue à la progression en phase S sous le contrôle des communications cellulaires dans ces cellules.