Abstract FR:

Le modèle de culture cellulaire Caco-2 est prédictif de l'absorption intestinale chez l'homme des principes actifs seuls ou en formulation malgé un temps de culture long (21 jours). La GW328713X présente une biodisponibilité chez l'homme inférieure à 20% due à un important métabolisme et à une faible absorption probablement liée à sa solubilité aqueuse et/ou à sa perméabilité membranaire. Nous avons mis au point deux modèles Caco-2 adaptés à l'évaluation de l'absorption chez l'homme, un modèle à croissance longue et un modéle à croissance accélérée pour réduire les délais et les coûts. Puis, le ou les facteurs limitants l'absorption du GW328713X ont été définis puis des formulations adaptées (microémulsions, mélange avec des cyclodextrines), permettant de compenser ce(s) facteur(s) ont été préparées et caractérisées. Les caractérisations morphologiques et biochimiques (enzymes, transporteurs) montrent que les cellules à croissance accélérée sont moins différenciées que les cellules 21-jours en limitant leur utilisation pour l'évaluation de l'absorption orale de molécules à diffusion passive. En étape préliminaire, nous avons défini certaines conditions expérimentales optimales en terme de milieu de transport : pas d'agitation, pH compris entre 5 et 8, pressions osmotiques supérieurs à 210 mosm/kg, et concentrations en diméthyle sulfoxide (co-solvant) inférieures à 10% v/v. Les deux modèles ont été jugés équivalents pour la sélection de molécules à diffusion passive à haut passage intestinal. L'utilisation de ces modèles pour l'étude de l'absorption du GW328713X nous a permis d'extrapoler son absorption chez l'homme à [65-90%]. La solubilité aqueuse et la vitesse de dissolution sont les principaux facteurs limitant son absorption. Les formulations (microémulsions de Capmul® PG8/Simulsol® 1293/Transcutol®, inclusion dans les β- et hydroxypropyl β-cyclodextrines) ont permis d'améliorer des deux paramètres sans diminution de la perméabilité membranaire. L'utilisation de ces formulations permettraient d'améliorer la biodisponibilité de GW328713X. Cette hypothèse pourrait être vérifiée en effectuant une étude in vivo chez l'animal.