Modulation des effets œstrogéniques et cytokiniques de contaminants environnementaux (hydrocarbures aromatiques polycycliques)
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) such as benzanthracene (BZA) are widespread environmental contaminants, exerting carcinogenic effects and endocrines disruptions. Humans are commonly exposed to these pollutants through food and tobacco smoke. The toxic effects of PAH are likely to be modulated by the cellular microenvironment, which includes – in physiological situation – hormones, cytokines, but also other toxic pollutants that humans are potentially exposed to. However, these modulations of PAH's phenotypic effects remain insufficiently characterized, and were therefore studied during this thesis. First, our work shows that the estrogenic effects of BZA are strongly modulated by the activation of the non-genomic signaling pathway protein kinase C (PKC) – however the nature of the modulation depends on targets. Second, we have demonstrated that the cytokinic microenvironment – in particular tumor necrosis factor α (TNF-α) – induces, in combination with BZA, the expression of interleukin-6 (IL-6), a cytokinine that can promote tumor progression. This regulation involves the hydrocarbon receptor and the transcription factor NF-κB. In conclusion, our results indicate that the toxic effects of PAH should be assessed in fucntion of exposure conditions, in particular with a potential co-exposure to contaminants that activate PKC, or pathophysiological context, notably inflammatory conditions.
Abstract FR:
Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) comme le benzanthracène (BZA) sont des contaminants environnementaux largement répandus, exerçant des effets cancérogènes et des perturbations endocriniennes. L'homme est couramment exposé à ces polluants via l'alimentation et la fumée de tabac. Les effets toxiques des HAP sont susceptibles d'être modulés par le microenvironnement cellulaire, qui comprend – en situation physiologique – des hormones, des cytokines, mais également d'autres polluants toxiques auxquels l'homme est potentiellement exposé. Néanmoins, ces modulations des effets phénotypiques des HAP restent insuffisamment caractérisées, et ont donc fait l'objet de cette thèse. Nos travaux montrent dans un premier temps que les effets œstrogéniques du BZA sont fortement modulés par l'activation de la voie de signalisation non-génomique des protéines kinases C (PKC) – la nature de la modulation dépendant cependant des cibles œstrogéniques. Puis, dans un second temps, nous avons démontré que le microenvironnement cytokinique, et en particulier le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), induit, en combinaison avec le BZA, l'expression de l'interkeuline-6 (IL-6), une cytokine pouvant favoriser la progression tumorale. Cette régulation fait intervenir le récepteur aux hydrocarbures et le facteur de transcription NF-κB. En conclusion, nos résultats indiquent que les effets toxiques des HAP doivent être appréhendés en fonction des conditions d'exposition, en particulier d'une co-exposition potentielle avec des contaminants activants les PKC, ou du contexte physiopathologique, notamment d'un état inflammatoire.