Abstract FR:

Les thromboses, obstructions des vaisseaux sanguins, sont liées à des sur-activations des facteurs de la coagulation. Le thrombus empêche le sang de circuler et les cellules avales se nécrosent. L'une des thérapies employées est d'inhiber la coagulation par des antithrombiques. L'objectif est d'établir la chronopharmacologie de 4 antithrombiques (héparine standard, héparine fractionnée, danaproi͏̈de, hirudine) pour déterminer les causes de variations journalières potentielles de leurs activités pharmacologiques. Les produits ont été administrés en intraveineuses à des rats traités à différents horaires répartis sur la journée. 4 mesures sont effectuées : le temps de saignement (activité des plaquettes), les activités anti facteur Xa et anti facteur IIa et le Temps de Céphaline (mesure globale de coagulation). Enfin, une méthode de modélisation par approche de population a été employée. Les 3 mesures pharmacologiques, effectuées sur des rats sous héparine standard, ne présentent pas de variations journalières. Par contre, chez les animaux sous héparine fractionnée, ces 3 mesures varient significativement avec des pics diurnes. En particulier, l'apparition des variations journalières du Temps de Céphaline dépend de la dose. Ces variations ne sont significatives que pour les fortes doses. Le danaproi͏̈de et l'hirudine inhibent respectivement les facteurs Xa et IIa de la coagulation suivant des variations avec des maxima diurnes. Les origines de ces variations temporelles sont multiples. Les activités des médicaments varient dans la journée en fonction des variations journalières des taux plasmatiques des protéines, des plaquettes, des macrophages, des facteurs Xa et IIa et du travail épurateur des reins. Cette thèse décrit 2 études originales sur la chronopharmacologie des antithrombiques et présente une méthode d'analyse nouvelle pour décrire les influences du temps sur les actions des médicaments.