Les proteines Mex-3 humaines : de nouveaux acteurs dans les voies de régulation des ARN
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
La protéine oncosuppressive LKB1 est une kinase qui contrôle le métabolisme énergétique et la polarité cellulaire. Afin de comprendre comment LKB1 régule ces processus, nous avons identifié une nouvelle famille de quatre gènes distincts chez l’homme (hMex-3A à 3D), homologues au gène mex-3 du nématode Caenorhabiditis elegans, et codant des protéines se liant à l’ARN. Les protéines hMex-3 sont phosphorylées et deux d’entre elles, hMex-3A et hMex-3B sont recrutées dans des granules cytoplasmiques connus pour être des centres de triage des ARNm. Une approche de purification par affinité des complexes protéiques natifs a permis de caractériser une partie de l’interactome des protéines hMex-3B et C, et de montrer que la majorité de leurs partenaires sont des régulateurs connus du métabolisme des ARNm. A la suite de cette analyse, nous avons étudié plus en détail le mode d’interaction de la protéine 14-3-3 qui se lie spécifiquement à hMex-3B et montré que cette association contrôle la stabilité, la liaison à l’ARN et le routage de hMex-3B dans différents types de granules à ARN. En conclusion, le travail présenté dans ce manuscrit décrit pour la première fois les protéines hMex-3, une nouvelle famille de régulateurs du métabolisme des ARN. Les résultats obtenus à la fin de ce travail indiquent que les protéines hMex-3 pourraient être des effecteurs de LKB1 et les études ultérieures préciseront le lien fonctionnel entre les protéines hMex-3, LKB1 et le contrôle de la polarité cellulaire
Abstract FR:
LKB1 is a tumour suppressor protein kinase controlling energetic metabolism and cell polarity. In order to gain insight into the mechanism by which LKB1 is involved in these functions, we have identified a novel family of four related but distinct human genes (hMex-3A to 3D) orthologous to Caenorhabditis elegans mex-3 gene. HMex-3 genes encode RNA-binding phospho-proteins, two of them (hMex-3A and hMex-3B) being differentially localized in cytoplasmic foci involved in mRNA sorting and decay. Global proteomic approach by affinity purification of protein complexes led to the identification of hMex-3B and 3C interacting proteins amongst which most are known to be involved in mRNA metabolism. We subsequently focused on the binding of the 14-3-3 adaptor proteins, which is specific to hMex-3B, and demonstrated that this interaction regulates hMex-3B stability, mRNA binding and sorting to distinct classes of RNA granules. To conclude, this manuscript presents results concerning the newly described Mex-3 proteins family, which are new regulators of mRNA metabolism. Preliminary results suggest that these proteins are downstream effectors of LKB1, an hypothesis that will be followed-up by further investigations of the functional links between hMex-3 proteins, LKB1 and cell polarity