Rafts et signalisation intracellulaire, le modèle du proto oncogène RET
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The tyrosine kinase RET is a receptor for the neurotrophic factor GDNF. The association of RET with membrane microdomains called lipid rafts is mandatory for the biological effects of GDNF. On the other hand, dominant activating mutations of RET are causally associated with the development of the multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN2A) sydrome and we have shown that oncogenic RET does not associate with lipid rafts. Using an inducible dimerization system of the RET protein that mimics oncogenic RET MEN2A activation, we showed that specific temporal adjustment of ligand-induced AKT activation, but not ERK activation, is dependent upon a lipid raft environment and that this control step is bypassed by RET mutants. The results provide new insights in the understanding of RET oncogenic signalling pathway and unravel a role for lipid rafts in the temporal regulation of AKT activation
Abstract FR:
RET est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui a pour ligand un facteur neurotrophique, le GDNF. Les effets biologiques du GDNF nécessitent l'association de RET avec des microdomaines lipidiques des membranes cellulaires appelés rafts. D'autres part, des mutations germinales activatrrices de RET sont responsables du développement des néoplasies endocriniennes multiples de type 2A (NEM2A), et nous avons montré que ces formes oncogéniques de RET ne s'associent pas aux rafts. Nous avons alors développé un système d'acitivation inductible de RET, qui mime une activation de type NEM2A. Ce modèle nous a permis de démontrer que la signalisation intracellulaire NEM2A échappe à un contrôle étroit imposé par les rafts et conduit spécifiquement à une activation dérégulée de la kinase AKT. Ces résultats offrent de nouvelles perspectives pour comprendre les altérations des signalisations oncogéniques NEM2A et révèlent un rôle pour les rafts dans le contrôle qualitatif de l'activation d'AKT