Abstract FR:

Les integrines appartiennent a une grande famille de recepteurs heterodimeriques transmembranaires de type i impliques dans l'interaction des cellules entres elles ou a la matrice extracellulaire. Les signaux emis lors de l'engagement des integrines permettent le controle de nombreux processus cellulaires comme la migration, l'adherence, la proliferation, la differentiation ou encore l'apoptose. L'interaction des integrines avec leur ligand extracellulaire peut etre controlee depuis l'interieur de la cellule. Dans cette derniere regulation, le domaine cytoplasmique joue un role essentiel en interagissant avec des proteines intracellulaires. Dans la premiere partie de ce travail, j'ai pu montrer que la proteine kinase dependante du calcium et de la calmoduline de type ii (camkii) etait impliquee dans le controle de l'affinite de l'integrine 51. En effet, l'augmentation de l'activite de la camkii inhibe, in vitro, l'interaction entre l'integrine et la fibronectine. Ex vivo, l'inhibition de cette proteine kinase se traduit par une stimulation significative de l'etalement cellulaire en condition limitante de fibronectine. Par contre, l'expression ectopique de la camkii constitutivement active dans les cellules cho inhibe fortement leur etalement. Dans un second temps, j'ai etudie l'implication potentielle de la proteine icap-1 (integrin cytoplasmic domain associated protein-1) dans cette voie de regulation. Des mutations, au niveau du site potentiel de phosphorylation pour la camkii, abolissant ou au contraire mimant la phosphorylation perturbent severement l'etalement des cellules. Ceci montre que la proteine icap-1 et la camkii regulent l'etalement cellulaire dependant de l'integrine 51. Enfin, une approche moleculaire de l'action d'icap-1 a ete entreprise. Apres avoir confirme une interaction specifique entre la proteine icap-1 et l'integrine 51, j'ai analyse la localisation sub-cellulaire d'icap-1 a l'aide d'anticorps developpes au laboratoire. Aucune localisation de la proteine dans les adherences focales n'a pu etre mis en evidence. Par contre, la fixation d'icap-1 sur le domaine cytoplasmique des integrines a sous-unite 1 inhibe non seulement la fixation de la taline mais aussi le recrutement de proteines localisees dans les adherences focales. De ce fait, icap-1 pourrait etre un nouveau regulateur de la fonction adhesive des integrines.