Études transcriptionnelle et fonctionnelle du gène CD9 dans les leucémies aigües lymphoblastiques de la lignée cellulaire B chez les enfants à remaniement TEL/AML1
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The translocation (12;21) resulting in a TEL/AML1 fusion transcript is the most common chromosomal rearrangement occurring in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). However the molecular basis underlying leukemogenesis and late relapse remain poorly understood. In a transcriptomic profiling study characterizing TEL/AML1-positive B-ALL, we previously identified 14 genes linked related to five biological processes. CD9, which belongs to the mobility pathway, was one of the genes identified. While it is an important marker of cancer progression in solid tumours, the role of CD9 has never been investigated in B-ALL. First, our analysis of CD9 transcriptional regulation suggests that in TEL/AML1 positive patients, the downregulation of CD9 could be due to a miRNA regulation. This result has to be confirmed by a functional analysis of the identified miARN. We then performed a functional analysis of the CD9 protein and our data show, using blasts derived from B-ALL patients and cell lines, that CD9 has a negative impact on cell adhesion and that it plays a major role in the CXCL12 induced migration pathway. We also show for the first time using confocal imaging, that there is a close relationship between CD9, actin and CXCR4 in the formation of long actin extensions induced by the CXCL12 signal. We conclude that CD9 may be an important player in the actin rearrangement in response to CXCL12 for ALL cells. These results raise the possibility that CD9 confers particular motility properties to blasts of ALL, which has important implications for the clinical outcome of TEL/AML1-positive patients.
Abstract FR:
La translocation t(12 ;21)(p13 ;q22) entre les gènes TEL et AML1 est la plus retrouvée dans les leucémies aigues lymphoblastiques de la lignée B (LAL-B) de l’enfant. Les bases moléculaires de la leucémogenèse et les rechutes tardives (5%) restent cependant peu documentées. Dans une analyse transcriptomique des LAL-B TEL/AML1, nous avons identifié 14 gènes associés à 5 voies biologiques. Le gène CD9 a été identifié dans la voie de la mobilité cellulaire. Bien que déjà associé à la progression tumorale dans de nombreux cancers solides, ses fonctions dans les hémopathies malignes restent peu connues. Nous nous sommes donc intéressés à sa régulation transcriptionnelle et à ses fonctions dans les LAL-B TEL/AML1. Les résultats de l’étude transcriptionnelle suggèrent qu’un miARN pourrait être responsable de la sous-expression de CD9 chez les patients TEL/AML1. Ces résultats sont actuellement en cours de validation. Dans notre étude fonctionnelle, nous montrons, en utilisant des blastes de patients et des lignées cellulaires, que CD9 module négativement les propriétés d’adhésion. Nous montrons aussi que CD9 est un acteur majeur de la migration induite par CXCL12 et pour la première fois par imagerie confocale que CD9, CXCR4 et l’actine sont étroitement liés à la membrane pour la formation d’extensions d’actine en réponse au CXCL12. Nous concluons que CD9 est un acteur important de la mobilité cellulaire en favorisant les réarrangements d’actine en réponse au CXCL12 sur les cellules de LAL-B et en particulier sur les blastes TEL/AML1. Ces résultats nous amènent ainsi à postuler que CD9 pourrait jouer un rôle majeur dans les rechutes tardives des patients à LAL-B TEL/AML1.