Spécificité fonctionnelle de la voie des MAP Kinases MEK/ERK dans la croissance tumorale des cellules hépatiques transformées : microscopie multiphoton appliquée à l’étude de la fibrose du foie
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Chronic liver diseases lead to fibrosis, cirrhosis and the development of hepatocarcinoma. The MAP Kinases MEK/ERK pathway plays a critical role by regulating several processes in normal and tumoral cells. This study point out the central role of MEK1/2 and ERK1/2 kinases in cancer. The crucial function of MEK1 and ERK2 proteins in tumor growth of human hepatocellular carcinoma is demonstrated in vitro and in vivo, as well as a specific phosphorylation of ERK1/2 by MEK1 in response to growth factors. Targeting MEK1 and MEK2 could improve significantly therapeutic protocols by chemotherapy. Efficient and reproducible tools improving diagnosis of liver fibrosis before the development of hepatocarcinoma is a real necessity. The second part of this work allowed the development of a new method making an accurate histopathological assessment of liver fibrosis (SHG Fibrosis Index) possible by multiphoton microscopy, employing scoring of second harmonic signals generated by fibrillar collagen deposits.
Abstract FR:
Les pathologies hépatiques chroniques représentent un problème de santé publique majeur. Cette étude s’est intéressée aux protéines MEK1/2 et ERK1/2 qui constituent les effecteurs centraux de la cascade MAP Kinase intervenant de façon spécifique dans la régulation prolifération/survie des cellules hépatiques cancéreuses. Le rôle crucial des protéines MEK1 et ERK2 dans la croissance tumorale du carcinome hépatocellulaire humain a ainsi été démontré in vitro et in vivo, ainsi que l’existence d’une spécificité de phosphorylation de ERK1/2 par MEK1 en réponse aux facteurs de croissance. L’inhibition ciblée de MEK1 et ERK2 pourrait alors contribuer à améliorer significativement les protocoles thérapeutiques par chimiothérapie. La mise au point de techniques améliorant le diagnostic de la fibrose avant l’apparition de l’hépatocarcinome représente une réelle nécessité. La seconde partie de notre travail a permis le développement d’une méthode innovante permettant l’évaluation histopathologique de la fibrose (Index de Fibrose SHG) en microscopie multiphoton, par scoring des signaux de seconde harmonique générés par les dépôts de collagène fibrillaire.