Etude théorique des propriétés énergétiques et structurales de modèles du centre de fixation de l'hémoglobine
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In this work, different features of the oxygen fixation centre of hemoglobin (Hb) are studied using pure quantum mechanics methods and hybrid quantum mechanics/molecular mechanics method : IMOMM. Two types of models are used for the fixation centre: "minimal" models, in which the atoms in the vicinity of the iron atom are inserted (the naked porphyrine "P", a base with properties close to those of the proximal histidine "B" and the oxygen molecule), and "extended" models, where the porphyrine is complete and three distal residues are included. The three most common coordinations of the iron are considered: [Fe(II)(P)], [Fe(II)(P)(B)] and [Fe(II)(P)(B)(O2]. All the optimised structures and electronic states obtained from the theoretical methods are in good agreement with the experimental data. The first feature we studied was the rotation of the axial ligands of the iron. In all models the rotation barriers were very low. This result explains the variety of orientations seen in the experimental structures. The second feature was the energetic cost of the displacement of the iron out of the porphyrine plane. This cost was very low for the [Fe(II)(P)] and [Fe(II)(P)(B)] models but very high for the [Fe(II)(P)(B)(O2)] one. So, in the protein, the iron would appear to fluctuate easily in the absence of oxygen but an important constraint arises when O2 is fixed. The last feature we studied was the influence of the distal residues on the affinity of Hb. The extended models allowed the determination of the energy difference for oxygenation depending on the allosteric state (T=deoxy form, R=oxy form) and the subunit (α or β) environment. These calculations show that the distal residues stabilize oxygenation by about 5 kcal/mol for the αR, βR, and αT structures but destabilize it for the βT one. These results suggest that the allosteric transition from T to R is necessary for fixation of the oxygen to the β subunit which leads to an increase of the oxygen affinity of the protein.
Abstract FR:
Dans ce travail, différentes propriétés du centre de fixation de l'oxygène dans l'hémoglobine (Hb) sont étudiées avec des méthodes de mécanique quantique pure, et une méthode hybride de mécanique quantique/mécanique moléculaire: IMOMM. Deux types de modèles de ce centre sont utilisés: les modèles minimaux qui sont constitués d'une partie de l'hème (porphyrine sans substituant (P) et atome de Fe(II)) et des 2 ligands axiaux du fer (une base aux propriétés voisines de l'histidine proximale (B) et l'O2), et les modèles étendus qui incluent l'hème dans son intégralité et trois résidus distaux de l'Hb. Les trois degrés de coordination du fer sont considérés: 1-[Fe(II)(P)], 2-[Fe(II)(P)(B)] et 3-[Fe(II)(P)(B)(O2)]. La première propriété étudiée est le coût énergétique de la rotation des ligands axiaux du fer pour les deux degrés de coordination 2 et 3. Il ressort que les barrières de rotation sont très faibles. Ceci permet de comprendre le grand nombre d'orientations observées dans les structures biologiques. La deuxième propriété étudiée est le coût énergétique du déplacement du fer hors du plan de l'hème. Celui-ci est faible pour un large intervalle pour les modèles [Fe(II)(P)] et [Fe(II)(P)(B)]alors qu'il est très élevé pour le modèle [Fe(II)(P)(B)(O2)]. En absence d'oxygène le fer peut donc se déplacer aisément alors que la fixation de l'oxygène induit une contrainte importante. La dernière propriété étudiée est l'influence des résidus distaux de l'hème sur l'affinité de la protéine. Le calcul de l'énergie d'oxygénation sur les modèles étendus permet de tenir compte de l'état allostérique (T ou R) et du type de chaîne (α ou β) de l'Hb. Il apparaît que les résidus distaux sont responsables de la différence d'affinité observée d'une part entre les états T et R et d'autre part entre les chaînes α et β dans l'état T. La transition allostérique de T à R apparaît alors nécessaire pour que l'oxygène puisse se fixer sur la sous-unité β.