Rôles des chimiokines SDF-1/CXCL12 et RANTES/CCL5 dans la carcinogenèse hépatique : Modulation de leurs effets pro-tumoraux par des mimétiques de glycosaminoglycannes
Institution:
Paris 13Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In addition to their physiologic effects in inflammation and angiogenesis, chemokines are involved in cancer pathology. This study demonstrates that the CXC-chemokine Stromal cell-Derived Factor 1 (SDF-1)/CXCL12 and the CC-chemokine Regulated on Activation, Normal T-cell expressed, and presumably Secreted (RANTES)/CCL5 induce the growth, migration, and invasion of human hepatoma Huh7 cells. This biological effects induction depends on chemokine binding to the cell. SDF-1/CXCL12 and RANTES/CCL5 bind to their respective GPCR: CXCR4 and CCR1 at the plasma membrane of Huh7 cells. In addition to GPCR, chemokine binding depends on glycosaminoglycans (GAGs). Indeed, SDF-1/CXCL12 and RANTES/CCL5 associate with syndecan-4 (SDC-4), a heparan sulfate proteoglycan at the plasma membrane of Huh7 cells. In this study, we demonstrate that GAG mimetics inhibit SDF-1/CXCL12 and RANTES/CCL5-mediated chemotaxis effects. Indeed, GAG mimetics may compete with cellular heparan sulfate chains for the binding to SDF-1/CXCL12 and RANTES/CCL5 and, in case of SDF-1/CXCL12, may affect heparanase expression, leading to reduced chemokines-mediated chemotaxis and growth of hepatoma cells in vitro. Targeting the chemokine-glycosaminoglycan interaction could be a new therapeutic approach for human hepatocellular carcinoma.
Abstract FR:
L’axe SDF-1/CXCR4 d’une part et RANTES/CCR1 d’autre part jouerait un rôle majeur dans la tumorigenèse hépatique. Ces chimiokines induisent la migration et l’invasion de cellules d’hépatome humain Huh7, in vitro, via leurs récepteurs de type récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) mais également via leur liaison à des chaînes glycosaminoglycanniques, notamment celles portées par des protéoglycannes (PGs) membranaires nommés syndécannes (SDCs). Outre l’utilisation classique d’antagoniste spécifique des RCPGs (comme l’AMD3100 pour le CXCR4) ou d’anticorps bloquant dirigés contre ces mêmes RCPGs, l’inhibition des effets pro-tumoraux des chimiokines dans notre modèle cellulaire Huh7 a été réalisée selon une démarche originale consistant en la modulation de l’interaction des chimiokines avec les chaînes de glycosaminoglycannes (GAGs) par l’utilisation de b-D-xylosides, par ARNi, et par des composés synthétiques mimant la structure des chaînes de GAGs nommés RGTA®. Ces mimétiques de GAG agissent comme inhibiteurs des effets pro-tumoraux des chimiokines SDF-1/CXCL12 ou RANTES/CCL5 in vitro. Cette inhibition se produit de par l’action de compétition des mimétiques de GAGs avec les chaînes HS (séquestration de la chimiokine et diminution de la liaison avec son RCPG) mais aussi en induisant des modifications cellulaires (diminution de l’induction, par SDF-1/CXCL12 ou RANTES/CCL5, de voies de signalisation intracellulaire, inhibition de la production d’enzyme telle que l’héparanase). Cibler cette interaction chimiokine/GAG et comprendre les mécanismes associés pourraient permettre d’établir de nouveaux outils thérapeutiques visant le carcinome hépatocellulaire.