Synthèse et évaluation biologique d'analogues stables du radicicol : inhibiteurs antitumoraux potentiels du chaperon moléculaire HSP90
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Resistance to current treatments of cancer encourages to find new therapeutical targets. Heat Shock Protein 90 (hsp90) is a molecular chaperone that regulates the folding and maintains the proper conformation of many client proteins associated with the all six hallmarks of cancer. Consequently, hsp90 has become an exciting new target in cancer drug discovery because the inhibition of its ATPase activity leads to depletion of these client proteins via the ubiquitin-dependant proteasome pathway. Over the past few years, several inhibitors of the hsp90 folding machinery have been reported. Novobiocin was shown to bind the C-terminal ATP-binding region. Geldanamycin, purines and radicicol bind the N-terminal nucleotide-binding site. Radicicol was reported to be the most potent natural product inhibitor. Nevertheless, despite its excellent antitumoral activity in vitro, it is not active in vivo, certainly due to its instability in biological media. This work aimed at the identification of new stable analogues of radicicol. The strategy used for the synthesis of these compounds lies on a key step of ring-closing metathesis. Then, the stable synthetic derivatives were tested in vitro for their ability of inhibiting hsp90 ATPase activity, in order to establish a SAR profile towards hsp90.
Abstract FR:
La résistance aux traitements actuels du cancer (polychimiothérapie) incite à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. La protéine chaperon hsp90 (Heat Shock Protein) est impliquée dans la maturation de protéines clientes oncogènes intervenant dans le cycle cellulaire ou la transduction du signal. Elle se révèle donc être une cible intéressante car l’inhibition de son activité ATPasique entraine la protéine cliente vers la dégradation protéasomale. De nombreux inhibiteurs sont connus à l’heure actuelle. La novobiocine se lie au site ATPasique C-terminal de la hsp90. La geldanamycine, les purines et le radicicol, quant à eux, se lient au site ATPasique N-terminal. Le radicicol est, parmi les produits d’origine naturelle, l’inhibiteur le plus puissant de la hsp90. Cependant, bien que très actif in vitro, il est totalement dépourvu d’activité antitumorale in vivo, certainement du fait de son instabilité dans le milieu biologique. L’objectif de ce travail a été de synthétiser des analogues stables du radicicol. La stratégie de synthèse de ces composés repose sur une étape de réaction de métathèse cyclisante. Enfin, les analogues ont fait l’objet d’une évaluation biologique in vitro, afin de réaliser des RSA vis-à-vis de la hsp90, notamment en évaluant l’influence de la taille de cycle des molécules synthétisées sur l’activité biologique.