Rôle du facteur 4 plaquettaire dans la modulation de l'hémostase
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Platelet factor 4 (PF4) is a tetrameric protein composed of four 70-amino-acid subunits that is contained in platelet α-granules. Large amounts of PF4 (up to 10-25 µg/ml) are released upon platelet aggregation. The role of PF4 in hemostasis remains elusive as PF4 has been reported to possess procoagulant and anticoagulant activities as well. We have observed that PF4 exerts a major effect on the structure of the fibrin clot. By evaluating the formation of a fibrin clot by turbidimetric methods and by electronic microscopy, we have shown that PF4 has a considerable effect on the fibrin polymerization process. By binding to fibrin, PF4 thus drives the assembly of protofibrils which then form an impermeable network. In addition, we have demonstrated that PF4 dose-dependently inhibits the generation of thrombin in a plasma-based assay. Furthermore, we have shown that PF4 prevents the activation of factor V by thrombin, which results in inhibition of the prothrombinase complex. Surprisingly, PF4 is also a very potent inhibitor of platelet aggregation. We therefore propose that PF4, which contains a high density of positive charges exposed at its surface, might compete with thrombin towards various ligands of thrombin exosite 1, such as factor V, fibrinogen, PAR-1 (. . . ).
Abstract FR:
Le facteur 4 plaquettaire (PF4) est un tétramère composé d'unités de 70 acides aminés contenu dans les granules α des plaquettes qui le sécrètent en grande quantité (10 à 25 µg/ml) lors de l'activation. L'éventuelle fonction du PF4 dans l'hémostase reste ambiguë car des activités aussi bien pro- qu'anti-coagulantes lui ont été attribuées. Nous avons observé que le PF4 exerce un effet majeur sur la structure du caillot de fibrine. En étudiant la formation d'un caillot de fibrine en turbidimétrie et en microscopie électronique à balayage nous avons montré que le PF4 influence considérablement la polymérisation. Ainsi en se liant à la fibrine, le PF4 oriente l'assemblage des protofibrilles qui forment une nappe imperméable. Nous avons montré que le PF4 inhibait de façon dose-dépendante la génération de thrombine dans un plasma. Nous avons ègalement montré que le PF4 inhibe la formation du complexe prothrombinase en masquant le facteur V à son activateur, la thrombine. De façon surprenante, le PF4 s'est par ailleurs avéré être un puissant inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Nous proposons que le PF4, caractérisé par une très forte densité de charges positives, pourrait entrer en compétition avec la thrombine vis à vis des ligands de son exosite 1.