Caractérisation des déficits cognitifs attentionnels et des fonctions exécutives centrales induits par administration de faibles doses de neurotoxines MPTP chez les singes macaques : effets de thérapies agissants sur les récepteurs nicotiniques
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The cognitive deficit aspect of Parkinson’s disease has received significant attention over the last two decades due to its prevalence and its failure to respond to therapies that address motor deficits. The subject of this thesis is to further understand the nature of these cognitive deficits and to assess the potential therapeutic value of nicotinic drugs on the disease using the chronic low dose MPTP primate model. Using different behavioral assays, we showed that CLD MPTP animals display a broad deficit in attention and in central executive functions. We also demonstrated that attentional deficits may be the main cause to deficits previously observed in working memory. Following these results, we tested nicotine and a sub-type selective agonist for their effects on attention and central executive functions. Both agonists improved performance in the tasks assessing attention, but only the subtype-selective agonist improved central executive functioning. We hypothesized that this difference in effect may be due to the specific receptors targeted by the selective agonist or may be caused by its action at the level of other receptors such as histaminergic. Finally, we studied the effects of dopaminergic and nicotinic therapies on working memory and attention. We found that the dopaminergic therapy most commonly used in the clinical population (levodopa) impaired the level of performance of MPTP-treated non-human primates, and the adjunction of nicotinic agents to levodopa counteracted the negative effects of dopaminergic therapy. These results are in accordance with some recent theories that describe deficits induced by dopamine, such as the “dopamine overdose” hypothesis.
Abstract FR:
Le domaine du déficit cognitif de la maladie de Parkinson, a particulièrement retenu l’attention durant ces deux dernières décennies, en raison de sa prévalence et de l’échec des thérapies visant les déficits moteurs. L’objet de cette thèse est de mieux comprendre la nature de ces déficits cognitifs et d’évaluer la valeur thérapeutique potentielle des drogues nicotiniques sur la maladie, en utilisant le modèle primate de la dose chronique faible de MPTP. En utilisant différents essais/tests comportementaux, nous avons montré que les animaux soumis au CLD MPTP présentent un large déficit de l’attention et des fonctions centrales exécutives. Nous avons également démontré que les déficits attentionnels peuvent être la cause principale de déficits précédemment observés sur la mémoire de travail. Suite à ces résultats, nous avons testé la nicotine et un sous-type agoniste sélectif, en raison de leurs effets sur l’attention et sur les fonctions exécutives centrales. Les deux agonistes ont amélioré l’exécution/la réalisation/le résultat des tâches évaluant l’attention mais seul l’agoniste sous-type sélectif a amélioré le fonctionnement exécutif central. Nous avons émis l’hypothèse que cette différence dans l’exécution de la tâche, pouvait être due aux récepteurs spécifiques ciblés par l’agoniste sélectif ou par son action sur d’autres récepteurs tels que le récepteur histaminergique. Enfin, nous avons étudié les effets des thérapies dopaminergiques et nicotiniques, en travaillant sur la mémoire et l’attention. Nous nous sommes rendu compte que la thérapie dopaminergique la plus communément employé pour la population clinique (levodopa), détériorait le niveau d’exécution des primates non-humains traités au MPTP et que l’adjonction d’agents nicotiniques au Levodopa, contrecarrait les effets négatifs de la thérapie dopaminergique. Ces résultats sont en concordance avec les théories récentes qui décrivent les déficits provoqués par la dopamine, telle que celle de l’hypothèse de « l’overdose de dopamine ».