Étude de l'influence des facteurs de risque traditionnels et de l'inflammation sur le risque cardiovasculaire de la polyarthrite rhumatoïde selon une approche épidémiologique et physiopathologique
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Introduction: there is an increase in CV morbidity and mortality in RA. This excess of risk implicates traditional CV risk factors and systemic inflammation which could be an independent CV risk factor. RA treatments may modify CV risk, and in particular anti-tumor necrosis factors (anti-TNF) may decrease this risk. Objectives: we use an epidemiologic approach to evaluate the prevalence of CV traditional risk factors in RA. By using a physiopathologic approach we evaluated the impact of TNF and anti-TNF on the expression of receptors implicated in cholesterol capture (CD36), and in cholesterol efflux (ABCA1) by human monocytes. Methods: In our epidemiologic approach we first realized a meta-analysis to evaluate the prevalence of traditional CV risk factors in case-control studies. Then we elaborated a case-control study assessing the prevalence of traditional CV risk factors in a French early arthritis cohort (ESPOIR) by comparison with a general population cohort (MONICA). In our physiopathologic approach we analyzed the effect of TNF and anti-TNF, adalimumab, on CD36 and ABCA1 expression by human monocytes. We also analyzed the mechanisms implicated in the regulation of CD36 by these agents and its consequences on the capture of acetylated LDL by human monocytes. Results: the meta-analysis included 2956 patients and 3713 controls. In this study there was a significant increase in the prevalence of smoking, diabetes mellitus, and a decrease in HDL level, without modification of hypertension or hypercholesterolemia in RA by comparison with controls. The case-control study included 609 patients and 1827 age and sex-matched controls. After adjusting with body mass index, this study demonstrated a slightly lower diastolic blood pressure and glycaemia which were not linked with inflammatory status in early arthritis patients. The level of total cholesterol and its fractions was significantly lower in patients and linked with inflammatory status as assessed by IL6 and CRP level. This was independent from the subclass of early arthritis disease. In the physiopathologic approach, our results show that TNF decreases CD36 expression in a dose dependent manner through an inhibition of PPAR gamma activation. The Anti-TNF independently induced CD36 expression. This induction was independent of the Fc portion of adalimumab and involved redox signalling via NADPH oxidase activation. We also found that TNF decreased and anti-TNF increased acetylated LDL capture by monocytes. We did not find any difference in ABCA1 expression in monocytes in the presence of TNF or anti-TNF. Conclusions: During RA there is a modification of the prevalence of traditional CV risk factors, in particular at the beginning of the disease. Smoking and low HDL level could contribute to increase CV risk, but low LDL level could contribute to decrease this risk. These modifications of the prevalence of traditional CV risk factors only cannot explain the increase of CV risk observed in RA. This risk could implicate the inflammatory process as an independent CV risk factor. Moreover our results show that TNF and anti-TNF modulate the expression of receptors implicated in cholesterol metabolism such as CD36 in human monocytes. An optimal control of inflammation could permit to decrease the excess of CV risk observed in RA.
Abstract FR:
Introduction : Au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), il existe une augmentation de la morbidité et de la mortalité d'origine cardiovasculaire CV. Ce sur-risque CV implique les facteurs de risques CV traditionnels et l'inflammation systémique qui pourrait constituer un facteur de risque indépendant. Certains traitements de la PR pourraient diminuer ce risque, notamment les anti-TNF. Objectifs : Nous avons choisi d'étudier le risque CV dans la PR selon une approche épidémiologique en évaluant la prévalence des facteurs de risque CV traditionnels. Nous avons par ailleurs suivi une approche physiopathologique en étudiant l'impact du TNF et des anti-TNF sur l'expression des récepteurs impliqués dans la captation (CD36) et l'efflux (ABCA1) du cholestérol par les monocytes. Méthodes : Pour notre approche épidémiologique nous avons d'abord effectué une méta-analyse des résultats des études cas-témoins ayant évalué la prévalence des facteurs de risque CV au cours de la PR, puis nous avons élaboré une étude cas-témoins évaluant la prévalence des facteurs de risque CV dans une cohorte française de rhumatismes inflammatoires débutants (ESPOIR) par comparaison à une cohorte issue de la population générale (MONICA). Pour notre approche épidémiologique nous avons étudié in vitro l'effet du TNF et d'un anti-TNF, l'adalimumab, sur l'expression de CD36 et d'ABCA1 par les monocytes humains. Nous avons par ailleurs étudié les mécanismes impliqués dans la régulation de CD36 et les conséquences de cette régulation sur la captation des LDL acétylés par les monocytes. Résultats : La méta-analyse à porté sur 2956 patients et 3713 contrôles. Dans cette étude il existait dans la population des patients atteints de PR, en comparaison aux témoins, une augmentation significative du tabagisme et du diabète, ainsi qu'une diminution du taux de HDL cholestérol, sans modification de la prévalence de l'hypertension ou de l'hypercholestérolémie. L'étude cas témoins a porté sur 609 patients et 1827 contrôles appariés sur l'âge et le sexe. Nous avons mis en évidence, après ajustement sur l'indice de masse corporelle, une faible diminution de la pression artérielle diastolique et de la glycémie, non associée à l'état inflammatoire. Une diminution significative du cholestérol total et de ses fractions HDL et LDL, associée au niveau inflammatoire, évaluée par le taux de CRP ou d'IL6, indépendamment du type de rhumatisme inflammatoire a été mise en évidence. Dans notre approche physiopathologique nous avons mis en évidence que le TNF inhibait de façon dose dépendante l'expression de CD36 en inhibant l'activation de PPAR gamma et que l'anti-TNF augmentait significativement l'expression de CD36 par un effet propre et en activant une NADPH oxydase. Nous avons par ailleurs mis en évidence que le TNF diminuait la captation des LDL par les monocytes et que l'anti-TNF l'augmentait. Nous n'avons pas mis en évidence de modification significative de l'expression d'ABCA1 par le TNF ou l'anti-TNF. Conclusions : Au cours de la PR il semble exister une modification de la prévalence de certains facteurs de risque CV traditionnels, en particulier au début de la maladie. Certains facteurs de risque , comme le tabagisme ou la baisse du HDL, pourraient contribuer à une augmentation du risque CV alors que d'autres, comme la baisse du LDL, pourraient contribuer à le diminuer. Ces modifications des facteurs de risque CV ne permettent pas à elles seules d'expliquer le sur-risque CV observé au cours de la PR, qui pourrait faire intervenir l'inflammation en tant que facteur de facteur de risque CV indépendant. Notre travail montre que le TNF et l'anti-TNF peuvent moduler l'expression des récepteurs impliqués dans le métabolisme du cholestérol par les monocytes, comme le CD36. Un contrôle optimal de l'inflammation pourrait contribuer à une diminution du sur-risque cardiovasculaire observé au cours de la PR.