Implication du stress oxydant mitochondrial et de la surcharge hépatique en fer dans la survenue du carcinome hépatique en fer dans la survenue du carcinome hépatocellulaire développé sur cirrhose alcoolique
Institution:
Paris 13Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Identification of factors influencing the risk of hepatocellular carcinoma occurrence (HCC) in patients with cirrhosis is of major interest. We studied two particular carcinogenesis pathways: mitochondrial oxidative stress and iron homeostasis, through genetic mutations and polymorphisms in prospectively followed-up cirrhotic patients. In patients with alcoholic cirrhosis, antioxidant enzymes genetic heterogeneity (MnSOD and GPx1) influenced the risk of HCC occurrence, presumably by modulating hydrogen peroxide accumulation. This genetic heterogeneity was associated with hepatic iron overload in patients with supposively high hydrogen peroxide accumulation; this finding was reproduced in a model of human hepatoma cell line transfected with MnSOD genetic variants and was associated with changes in expression of various molecules involved in iron homeostasis (transferrin receptors 1 and 2, hepcidin, ferritin, frataxin). Finally, hepatic iron overload was associated in these patients with higher HCC occurrence and was influenced by C282Y HFE gene mutation carriage. Conversely, we did not observe any influence of this genetic heterogeneity or hepatic iron overload on the risk of HCC occurrence in patients with viral C-related cirrhosis.
Abstract FR:
L’identification de facteurs influençant le risque de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les malades ayant une cirrhose est cruciale. Deux grandes voies de la carcinogenèse hépatique ont été abordées dans ces différents travaux : le stress oxydant mitochondrial et le métabolisme du fer, par le biais de l’étude de mutations et polymorphismes génétiques chez des malades ayant une cirrhose et suivis prospectivement. Nous avons pu observer chez des malades ayant une cirrhose alcoolique que l’hétérogénéité génétique de certaines enzymes anti-oxydantes mitochondriales (MnSOD et GPx1) influençait le risque de survenue du CHC, probablement par le biais d’une accumulation de peroxyde d’hydrogène. Par ailleurs, cette hétérogénéité génétique était associée à une surcharge hépatique en fer chez les malades supposés forts accumulateurs de peroxyde d’hydrogène ; cette association était retrouvée dans un modèle cellulaire d’hépatome humain transfecté par les différents variants génétiques de la MnSOD et s’accompagnait de variations de molécules impliquées dans l’homéostasie du fer (récepteurs de la transferrine 1 and 2, hepcidine, ferritine, frataxine). Enfin, cette surcharge hépatique en fer était associée chez les malades à un risque accru de développer un CHC et était influencée par le portage de la mutation C282Y du gène HFE. A l’inverse, nous n’avons pas observé d’influence de ces hétérogénéités génétiques et de la surcharge hépatique en fer sur le risque de survenue du CHC chez des malades ayant une cirrhose virale C.