Étude du ciblage thérapeutique du facteur d'initiation elF-4E dans la leucémie lymphoïde chronique LLC
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is a blood disorder characterized by the loss of apoptosis and that leads to the accumulation of CD5+ B lymphocytes in peripheral blood. The disease presents stable or progressive forms. The translation factor eIF4E (eukaryotic Initiation Factor 4E) is an oncogene and is anti-apoptotic, whereas its inhibitor 4E-BP1 (eIF4E Binding Protein 1) is a tumor suppressor with pro-apoptotic activity. We investigated the links between these actors and translational changes in the CLL. Firstly, we showed that the rate of protein synthesis is higher in progressive than in stable CLL cells. 4E-BP1 presents a specific isoform in progressive stages of CLL and this isoform is under the control of FRAP / mTOR signalling pathway. Then, in order to develop a therapy against CLL, we designed a new peptide targeting eIF4E. This original peptide interacts with eIF4E and inhibits in vitro translation. Strikingly, the peptide induced cell death called unconventional PMCD (Peptide Mediated Cell Death) that presents some characteristics of necrosis, but requires the bio-availability of eIF4E. Furthermore the peptide triggers disruption of the network of actin microfilaments. The effects of the peptide are rapid and dose-dependent. The IC 50 of the peptide to induce PMCD is 28 M in primary CLL cell. The peptide provokes cell death, in primary hematopoïetic cells, in a lymphocyte-derived cell line and with a lesser efficiency in epithelial cell lines.
Abstract FR:
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie caractérisée par la perte de l'apoptose qui conduit à l'accumulation de lymphocyte B CD5+ dans le sang périphérique. La pathologie peut se présenter sous deux formes : stable ou progressive. Le facteur de traduction eIF4E (eukaryotic Initiation Factor 4E) est un oncogène et un acteur anti-apoptotique alors que son inhibiteur 4E-BP1 (eIF4E Binding Protein 1) est un suppresseur de tumeur pro-apoptotique. Nous avons recherché les liens existants entre ces acteurs traductionnels et l’évolution de la LLC. Dans un premier temps, nous montrons que le taux de la synthèse protéique est plus important dans les cellules LLC progressives par rapport aux stades stables. Nous mettons en évidence que 4E-BP1 présente une isoforme particulière qui est sous contrôle de FRAP/mTOR, dans les stades progressifs de la LLC. Dans un second temps, pour développer une nouvelle thérapie peptidique contre la LLC, nous avons ciblé eIF4E. Nous avons dessiné un peptide qui inhibe l’interaction entre eIF4E et 4E-BP1. Le peptide induit une mort cellulaire non conventionnelle appelée PMCD (Peptide Mediated Cell Death) qui possède certaines caractéristiques de la nécrose, mais qui nécessite la bio-disponibilité d’eIF4E et passe par la désorganisation du réseau de micro-filaments d’actine. Les effets du peptide sont rapides et dose dépendants. L’IC 50 du peptide pour induire la PMCD de cellules primaires LLC est de 28 M. Le peptide possède une activité PMCD équivalente pour l’ensemble des lignées hématopoiétiques testées et présente en revanche une efficacité moindre sur des lignées épithéliales.