Rôles des cytokines pro-inflammatoires et de la leptine dans le développement de l'insuffisance cardiaque et de la dysfonction endothéliale post-infarctus
Institution:
Université Joseph Fourier (Grenoble)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The present report refers to the study of the pathophysiological role of TNF -A and Leptine, in early cardiac dysfunction and subsequent heart failure, induced by transient (lh) coronary occlusion and reperfusion in rats. Ln the first part, we showed that temporary left coronary ligation induced a profound cardiac dysfunction and geometric alterations. These alterations were associated with an increased production of cardiac TNF-A, several other pro inflammatory cytokines as weIl as chemoattractant molecules, on day 8 after myocardial infarction. We also observed an increase of myocardial Leptin on day 7 post infarction. Ln the second part, we demonstrated that 5 days after infarction, intramyocardial injectior of oligodesoxynucleotides, designed to inhibit Leptin expression, significantly improved the left ventricular function and remodelling. Ln addition, we observed an inhibition in the myocardial increase in lLlbeta and lL6 production at day 7 of reperfusion. Moreover, this treatment significantly delayed the development of chronic heart failure 77 days after infarction. Finally, in the last part ofthis report, we showed the development, consequently to heart failure, of an endothelial dysfunction, worsening with the duration of reperfusion. Ln parallel, we observed the contribution of cardiac dysfunction to the development of endothelial dysfunction.
Abstract FR:
Le présent travail concerne l'étude des mécanismes précoces qui conduisent au développement de l'insuffisance cardiaque post-infarctus chez le rat Dans une première partie nous avons montré que l'occlusion temporaire (lh) in-situ de l'artère coronaire gauche est responsable d'altérations importantes de la fonction et de la géométrie cardiaque qui sont contemporaines d'une élévation de l'expression myocardique de TNF-A et d'autres cytokines pro-inflammatoires, ainsi que de molécules chimioattractantes, après 8 jours de reperfusion ; de même, on observe une élévation transitoire de l'expression myocardique de Leptine à 7 jours de reperfusion. Nous avons ensuite formulé l'hypothèse, dans la deuxième partie de ce travail, que la surexpression myocardique de la Leptine à 7 jours post -infarctus pourrait jouer un rôle clef dans la régulation du profil d'expression myocardique précoce de cytokines pro-inflammatoires, et dans le développement de la dysfonction cardiaque post-infarctus. Nous avons alors démontré que l'administration myocardique à 5 jours post-infarctus, d'oligodésoxynucléotides inhibant transitoirement l'expression de la Leptine autour d'une semaine post-infarctus, limite la production de certaines cytokines pro-inflammatoires et exerce des effets cardioprotecteurs, retardant significativement le développement de l'insuffisance cardiaque. Enfin, dans la troisième partie de ce travail, nous avons montré que l'ischémie reperfusion induit une dysfonction endothéliale, dans l'aorte, qui s'accentue avec la durée de la reperfusion. Cette dysfonction endothéliale est partiellement conditionnée par le développement en parallèle de la dysfonction cardiaque.