Analyse phénotypique et fonctionnelle des ostéoclastes et de leurs précurseurs dans la maladie osseuse liée à la mucoviscidose
Institution:
ReimsDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
The increasing life expectancy of patients with cystic fibrosis (CF) is associated with extra-pulmonary complications which prevalence increases with age, such as bone disease or diabetes, that impact the quality of life of CF patients. The bone deficit related to cystic fibrosis is still incompletely characterized and the understanding of the impact of CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) defect on bone physiology is essential to propose new therapeutic strategies. The most common mutation of CFTR, (F508del) in osteoblasts is associated with a high RANK-L/OPG ratio that may stimulate osteoclastogenesis. The aim of this work was to study the impact of CFTR defective activity on osteoclast precursors and their differentiation as well as the functional activity of CF osteoclasts. We have demonstrated that there is an overexpression of the RANK and M-CSF receptors on the surface of osteoclastic precursors derived from patients carrying the CFTR G551D mutation. Furthermore, we have revealed that the osteoclasts phenotype is strongly impacted by the F508del mutation as well as the S1P pathway, a prominent mediator for the circulation of osteoclastic precursors between blood and bone compartments. All of these data and the demonstration of a disturbed resorptive osteoclasts profile when CFTR activity is deficient suggest that there is a dysregulation of resorption and more widely of bone remodeling in CF patients.
Abstract FR:
L’augmentation de l’espérance de vie des patients atteints par la mucoviscidose (CF, Cystic Fibrosis) est associée à des complications extra-pulmonaires dont la prévalence augmente avec l’âge, comme c’est le cas pour la maladie osseuse ou le diabète, représentant une véritable problématique pour la qualité de vie des patients CF. Le déficit osseux lié à la mucoviscidose reste encore incomplètement caractérisé et la compréhension de l’impact du défaut de fonction du canal CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) sur la physiologie osseuse est indispensable pour proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. La mutation la plus fréquente de CFTR (F508del) dans les ostéoblastes est associée à un ratio RANK-L/OPG élevé susceptible de stimuler l’ostéoclastogenèse. L’objectif de ce travail était d’étudier l’impact du défaut d’activité de CFTR sur les précurseurs ostéoclastiques et leur différenciation ainsi que l’activité fonctionnelle des ostéoclastes CF. Nous avons pu mettre en évidence qu’il existe une surexpression des récepteurs RANK et M-CSF à la surface des précurseurs ostéoclastiques issus de patients porteurs de la mutation G551D de CFTR. Par ailleurs, nous avons démontré que le phénotype ostéoclastique est fortement impacté par la mutation F508del, ainsi que la voie de la S1P, médiateur prépondérant dans la circulation des précurseurs ostéoclastiques entre les compartiments sanguins et osseux. L’ensemble de ces données et la mise en évidence d’un profil résorptif perturbé des ostéoclastes lorsque l’activité de CFTR est déficiente, suggèrent qu’il existe une dérégulation de la résorption, et plus largement du remodelage osseux chez les patients CF.