Etudes cliniques et moléculaires de lésions osseuses régressives
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Three different rettressive forms of bone lesions have been studied. An osteogenesis imperfecta was found in a family with three loops of consanguinity. A young patient and bis father bave been suffering fromatypical osteogenesis imperfecta : fractures in childhood and lack ofpathological manifestations after the age of 6. Using molecular studies. We were able to elirninate any mutations in collagen I chains. An autosomic recessive inheritance could be likely in the family studied. So. We studied some genes implicated in some resembling osteogenesis imperfecta syndromes observed either in humans or in animal models of this disease. We eliminated b’ molecular studies the possible implicationof 3 different genes in the two members of the farnily concerned. By homozygosity mapping, we were able to localize the gene responsible for this ne disease in a short region of the chromosome 11(11 q23. 3 to Il q24. I region) containing 48 different genes. The Caffev disease (infantile cortical hyperostosis) is characterized b\ appearance in young childen (before the age of 3 years) of painful swelling of sub cutaneous tissues with bone lesions. The recovery is spontaneous and can be faster b using indomethacin. An heterozygous mutation in COLlAI gene was recentlv found responsible ofthe post natal form ofthe disease. Indeed. Prenatal lethal forms ofthe Caffev disease have been described. But, in the two cases studied. No mutation ofCOLIAI gene bas been previously found. We have observed in our patients that the COLlAlgene mutation could be absent in a typical post natal form and. On contrar\. That the mutation of COL I Al could be observed in a prenatal lethal form. Our observations indicate that there is a genetic heterogeneity ofthe Caffey disaese with implication of an unknown gene. Bisphosphonates are used as inhibitors of osteoclastic function in the therapy of osteogenesis imperfecta. Because a bisphosphonates-induced teething failure bas been previously described in rats we were interested in the effects ofthese drugs on teething ofoung osteogensis imperfecta children. We have been ableto demonstrate that bisphosphonates induce a delay in teething (mean 1. 67 years). This effect disappears when. Bisphosphonate therapy is stopped.
Abstract FR:
Nous avons étudié 3 situations cliniques avec lésions osseuses à caractère régressif. La première est une ostéogenèse imparfaite (01) particulière dans une famille aec 3 boucles de consanguinité: le père et le fils ont été atteints de lésions osseuses au cours de l’enfance avec une régression des signes cliniques avant l’âge de 6 ans. Nous avons pu éliminer l’existence d’une mutation dans les chaînes du collagène I. Puis nous nous sommes intéressés aux modèles animaux d’Ol et surtout â ceux créant des syndromes ressemblant à l’Ol : certains des gènes impliqués dans ces derniers nous ont paru être des gènes candidats potentiels. Nous axons ainsi éliminé l’implication de 3 de ces gènes. [ne étude génétique de recherche d’homozgotie pour cette maladie au caractère apparemment autosomique récessif a été entreprise, à la fois par «tour du gènome » et par étude de marqueurs localisés dans les zones «homozgotie. Le gène muté pour cette forme particulière «01 est localisé dans la région I 1q23. 3 à I 1q24. I. Région contenant 18 gènes. La deuxième situation est celle de la maladie de Caffey. Caractérisée par l’apparition axant l’âge de 3 ans de tuméfactions douloureuses avec épaississements osseux sous-jacents. Ces lésions disparaissent spontanément ou sous l’influence «un traitement par indométhacine. Une mutation hétérozygote de COLlAI a été reconnue comme responsable de cette maladie en 2005. Alors que la forme prénatale léthale avait été exclue du cadre des collagénopathies. Nous axons montré que la mutation pouvait être absente de la forme post-natale. Et au contraire être présente dans un cas de forme prénatale léthale. L’implication «une mutation «un gène autre que celui de la chaîne al du collagène I est donc à envisager. Les bisphosphonates sont des inhibiteurs de la fonction ostéoclastique. A ce titre ces produits sont utilisés dans le traitement des 01. Nous nous sommes intéressés à leur effet sur l’éruption dentaire et avons démontré que l’inhibition de la fonction des ostéoclastes provoquait un retard «éruption dentaire (en moyenne 1. 67 ans) chez les sujets traités, analogue à celui observé chez le rat soumis à ces mêmes traitements. La modification du métabolisme osseux provoquée par les bisphosphonates présente un caractère réversible à l’arrêt du traitement.