Rôle des caractéristiques membranaires et du récepteur de mort Fas dans l’apoptose induite par le cisplatine
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Cisplatin, an anticancer agent widely used in treatment of solid tumors, induces cancer cell death through the formation of DNA adducts. However, these lesions are not sufficient to explain cisplatin cytotoxicity and plasma membrane could be an other important target of this agent. The aim of my work was to determine the role of membrane properties (lipid rafts and membrane fluidity) in relation with Na+/H+ exchanger-1 NHE1, acid sphingomyelinase and Fas death receptor in cisplatin-induced cell death in human colon cancer cell line. We have shown that cisplatin induces a rapid inhibition of NHE1, leading to intracellular acidification which favors acid sphingomyelinase activation, membrane ceramide generation, membrane fluidification, lipid raft aggregation, Fas death receptor redistribution into rafts, actin cytoskeleton reorganization and apoptosis. These early membrane events are independent of DNA adducts formation. This study revealed new targets of cisplatin. A disregulation of these targets could induce cancer cells chemoresistance.
Abstract FR:
Le cisplatine, agent anti-cancéreux utilisé dans le traitement des tumeurs solides, induit la mort des cellules cancéreuses via la formation d’adduits à l’ADN. Toutefois, ces lésions ne suffisent pas à expliquer sa cytotoxicité et la membrane plasmique pourrait être une autre cible du cisplatine. L’objectif de ce travail était de déterminer le rôle des caractéristiques membranaires (radeaux lipidiques et fluidité) en relation avec l’échangeur Na+/H+ NHE1, la sphingomyélinase acide et le récepteur de mort Fas dans l’apoptose induite par le cisplatine dans une lignée cancéreuse colique humaine. Nous avons montré que le cisplatine inhibe précocement NHE1, conduisant à une acidification intracellulaire qui favoriserait l’activation de la sphingomyélinase acide entraînant la production de céramide membranaire, l’augmentation de la fluidité membranaire, l’agrégation des radeaux lipidiques en plateformes de signalisation, la redistribution du récepteur de mort Fas dans ces radeaux lipidiques, et finalement la réorganisation des filaments d’actine et la mort des cellules. Ces événements membranaires sont précoces et indépendants de la formation d’adduits à l’ADN. Cette étude a permis d’identifier la cascade des évènements membranaires dans l’apoptose induite par le cisplatine et a révélé de nouvelles cibles de cet agent anti-cancéreux qui, dès lors qu’elles seraient dérégulées, pourraient conduire à une chimiorésistance des cellules cancéreuses.