Abstract FR:

Deux types de recherches complementaires concernant la neuraminidase du virus influenza sont presentes : d'une part l'etude theorique de son mecanisme catalytique et d'autre part la conception d'un algorithme de drug design theoriquement capable de creer des ligands interagissant avec son site actif. Des etudes experimentales et cristallographiques de la neuraminidase d'influenza b, qui hydrolyse un acide sialique terminal de glycoproteines, de glycolipides, ou d'oligosaccharides ont permis d'identifier le site actif et de proposer des mecanismes reactionnels possibles. Cette reaction se realise en deux etapes successives : - formation d'un oxocarbonium, intermediaire reactionnel a partir du substrat (sialilactose), - formation de l'acide sialique a partir de l'oxocarbonium. Le systeme a ete modelise par un potentiel mixte combinant mecanique quantique et mecanique moleculaire. Le site actif est ainsi traite en mecanique quantique tandis que le reste du systeme est traite en mecanique moleculaire. Puis le chemin a ete determine pour quatre modeles differents par un algorithme dedie, chain. Les resultats obtenus permettent de modifier le chemin propose, en montrant que certaines hypotheses faites quant a la stabilisation de l'oxocarbonium par le site actif sont erronees. Ils montrent egalement que plusieurs mecanismes sont possibles, mais avec des probabilites de realisation differentes. Alors que la plupart des algorithmes de drug design existants (grid, mcss) utilisent des ligands/inhibiteurs connus et proposent des derives de ceux-ci afin de bloquer/occuper le site actif, celui decrit dans ce travail se propose de creer des ligands de novo ne dependant d'aucune bibliotheque pre-existante. Pour cette raison, l'algorithme a ete teste sur deux systemes modeles simples avant d'etre applique a la structure minimisee de la neuraminidase complexee a l'oxocarbonium, un ligand initial (dana) plus ou moins modifie etant neanmoins fourni. Malgre le fait que le ligand obtenu a tendance a etre le plus grand possible, la superposition des structures observees montre clairement la faisabilite d'un tel algorithme. De plus, les temps de calculs relativement courts le rendent plus souple, permettant de generer de nombreuses solutions. Un tel algorithme, mene a terme, serait tres prometteur.