Abstract FR:

L'hemochromatose est une maladie hereditaire du metabolisme du fer transmise selon un mode autosomique recessif, responsable d'une surcharge en fer progressive et generalisee de l'organisme induisant de multiples complications. Un traitement simple a base de saignees entrepris precocement peut etre preventif. C'est sans doute la maladie hereditaire la plus frequente dans les populations caucasoides puisque sa prevalence y est estimee a 3 ou 4 pour mille. Des 1977 le gene hfe a ete localise sur le bras court du chromosome 6, en 6p21. 3 sur la base d'une association avec les antigenes hla. Malgre les efforts de plusieurs equipes engagees dans une strategie de clonage positionnel depuis le milieu des annees 80, il a fallu attendre 1996 pour que le gene hfe soit identifie. Ce travail reprend une partie des travaux de clonage positionnel effectues au laboratoire jusqu'en 1996. Nous y exposons 1) l'etablissement d'une cartographie physique par alignement de yac chevauchants recouvrant la region candidate sur 3,9 megabases (mb) ; 2) les resultats des etudes genetiques menees dans 66 familles bretonnes, visant a preciser la localisation du gene hfe, par l'etude du desequilibre de liaison entre hfe et des marqueurs microsatellites sur une region de 6 mb, completee par une analyse des haplotypes etendus dans ces memes familles. La conclusion de ces travaux etait en faveur d'une position tres telomerique du gene par rapport a celle initialement decrite, a proximite de hla-a. Suite au clonage du gene hfe localise a 4,5 mb de hla-a et a la description de deux mutations faux sens c282y et h63d, nous nous sommes impliquee dans les etudes visant a etablir la prevalence de ces mutations chez des patients d'origine bretonne et dans la population generale. Les resultats de ces travaux confrontes aux donnees publiees par d'autres equipes posent le probleme d'une heterogeneite genetique de la maladie, du role de h63d, de la penetrance de c282y et de la mise en place d'un depistage systematique de la maladie.