Etude du mécanisme d'action anti-glucocorticoïde des dérivés 7-hydroxylés de la déhydroépiandrostérone
Institution:
Paris, CNAMDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Experiments with a confocal microscope with a COS cell line transfected with the human glucocorticoid receptor (hGR) showed that dehydroepiandrosterone (DHEA) and its 7-hydroxylated derivatives do not modify the location of the receptor and do not prevent the nuclear transfer of hGR. These steroids had no effect on the transactivation activity of hGR. Thus, these neurosteroids were inactive on this model and their genomic action through the GR could be excluded. The human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (h11β-HSD1) was expressed in the yeast and each of the enzyme-catalyzed reactions were analyzed. The inter-conversion of the 7-hydroxylated DHEA metabolites was demonstrated as well as the oxidoreduction of cortisol and cortisone. A competition for the binding with the h11β-HSD1 may take place between these steroids and the glucocorticoid activation process, the former triggering immunity and the latter suppressing it.
Abstract FR:
Des expériences de microscopie confocale réalisées dans la lignée cellulaire COS transfectée par le récepteur glucocorticoïde humain (hGR) ont montré que ni la déhydroépiandrostérone (DHEA) ni ses dérivés 7-hydroxylés ne modifient la localisation du récepteur et n'empêchent son transfert nucléaire. Ces stéroïdes sont également sans effet sur l'activité transactivatrice du hGR. La voie d’action génomique impliquant le hGR ne serait donc pas la cible de l’action de ces stéroïdes. Une analyse enzymologique des réactions catalysées par la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 1 humaine (h11β-HSD1) exprimée dans la levure a mis en évidence une interconversion des métabolites de la DHEA, en parallèle de la réaction d’oxydo-réduction du cortisol et de la cortisone. Une compétition s’opère donc entre les glucocorticoïdes, immuno-suppresseurs, et les anti-glucocorticoïdes, immuno-stimulateurs, pour la liaison à la h11β-HSD1 au sein des tissus où coexistent ces deux types de substrats.