Rôle de l’IL-33 et des cellules lymphoïdes innées de type 2 dans l’inflammation allergique pulmonaire
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Exposure to environmental allergens plays a crucial role in exacerbating allergic diseases such as asthma. It is therefore important to understand why and how the immune system responds to allergens. Our work shows that interleukin-33 (IL-33), an epithelial alarmin cytokine with a critical role in allergic inflammation and type 2 immunity, detects the proteolytic activity associated with a wide variety of environmental allergens. Upon exposure to these exogenous proteases, full-length human IL-33 (IL-33FL) was rapidly cleaved into shorter and more active mature forms containing the cytokine domain. This activation of IL-33 induced the production of type 2 cytokines (IL-5 and IL-13) by type 2 innate lymphoid cells (ILC2s). ILC2s are resident immune cells contributing to allergic pulmonary inflammation by inducing strong eosinophilia and mucus production in the lungs. We also found that reconstitution of IL-33 deficient mice with human IL-33FL restored pulmonary inflammation (eosinophilia) in response to allergen proteases. Finally, antibodies directed against the central "sensor" domain inhibited the cleavage of IL-33FL by these proteases and reduced allergic inflammation of the airways. Our results thus reveal a molecular mechanism allowing the rapid induction of type 2 allergic inflammation after exposure to allergens, with important implications for allergic diseases. Our study shows a synergy between IL-33 and TL1A, a cytokine from the TNF family, for induction of massive interleukin-9 (IL-9) production by ILC2s. Unbiased global proteomic approach revealed that IL-9 was the most induced protein in ILC2s in response to IL-33/TL1A challenge. Indeed, more than 99% of the co-stimulated ILC2s rapidly expressed IL-9 and this production of IL-9 was transient. IL-9 production was associated with a phenotypic change characterized by an increase of IRF4 and STAT5 expression and a decrease of ICOS, KLRG1 as well as the key transcription factor GATA-3 and its target genes (IL-9R, ST2). Finally, a single inhalation of IL-33 and TL1A in mice induced a strong expansion of pulmonary IL-9high ILC2s and adoptive transfer experiments revealed that IL-9high ILC2s are potent inducers of airway inflammation in vivo. IL-9high ILC2s were induced in a mouse model of asthma during the initiation of allergic airway inflammation, through IL-33- and TL1A-dependant mechanism. Our study thus highlights a molecular mechanism involved in the induction of massive IL-9 production by ILC2s and suggests a key role of these cells in the initiation of inflammatory type 2 responses in the lungs.
Abstract FR:
L’exposition aux allergènes environnementaux joue un rôle crucial dans l’exacerbation de maladies allergiques telles que l’asthme. Il est donc important de comprendre pourquoi et comment le système immunitaire réagit aux allergènes. Nos travaux montrent que l’interleukine-33 (IL-33), une cytokine épithéliale de type alarmine jouant un rôle essentiel dans l’inflammation allergique et l’immunité de type 2, détecte l’activité protéolytique associée à une grande variété d’allergènes environnementaux. Lors de l’exposition à ces protéases exogènes, l’IL-33 humaine pleine taille (IL-33FL) est rapidement clivée en formes matures plus courtes et plus actives contenant le domaine cytokine. L’activation de l’IL-33 induit alors la production de cytokines de type 2 (IL-5 et IL-13) par les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2s). Les ILC2s sont des cellules résidentes des muqueuses qui contribuent notamment à l’inflammation allergique pulmonaire en induisant une forte éosinophilie et la production de mucus dans les poumons. Nous avons également démontré que la reconstitution de souris déficientes en IL-33 avec l’IL-33FL humaine permet de restaurer l’inflammation pulmonaire (éosinophilie) en réponse à des protéases d’allergènes. Enfin, des anticorps dirigés contre le domaine «capteur» central inhibent le clivage de l’IL-33FL par ces protéases et réduisent l’inflammation allergique des voies respiratoires. Nos résultats révèlent ainsi un mécanisme moléculaire permettant l’induction rapide de l’inflammation allergique de type 2 après une exposition à un allergène, avec des implications importantes pour les maladies allergiques. Nos travaux montrent également qu’il existe une synergie entre l’IL-33 et la cytokine TL1A de la famille du TNF pour induire la sécrétion de grandes quantités d’interleukine-9 (IL-9) par les ILC2s. Des analyses protéomiques globales non biaisées ont en effet révélé que l’IL-9 était la protéine la plus induite dans les ILC2s stimulées par ces deux cytokines. Plus de 99% des ILC2s expriment l’IL-9 rapidement après co-stimulation et de manière transitoire. Cette importante production d’IL-9 est associée à un changement phénotypique caractérisé par une augmentation de l’expression d’IRF4 et de STAT5 et une diminution d’ICOS, de KLRG1 ainsi que du facteur de transcription clé GATA-3 et de ses gènes cibles (IL-9R, ST2). Enfin, l’inhalation d’IL-33 et TL1A chez la souris induit une forte expansion des ILC2s IL-9high pulmonaires. Des expériences de transfert adoptif ont révélé que les ILC2s IL-9high sont de puissantes inductrices de l’inflammation des voies respiratoires in vivo. De plus, cette population est bien présente lors de l’initiation de l’inflammation pulmonaire dans un modèle murin d’allergie et dépend à la fois d’IL-33 et de TL1A. Notre étude met ainsi en évidence un mécanisme moléculaire impliqué dans l’induction d’une production massive d’IL-9 par les ILC2s et suggère un rôle clé de ces cellules dans l’initiation des réponses inflammatoires de type 2 dans les poumons.