Etude de la réponse lymphocytaire T anti-virale dans la perspective de transfert adoptif post-greffe
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Intensive treatment prior to the injection of hematopoietic stem cells (HSC) have a dual effect on the immune system: one hand, they damage the majority of peripheral T cells and with them most of the immunological memory of the patient and, secondly they are capable of altering anatomical areas involved in their differentiation. For allogeneic transplantation, these effects are exacerbated by immunosuppressive therapy given for prevention of graft versus host disease (GVHD), as well as by the latter if it occurs. Deprived of immunological memory, private as part of this capacity to rapidly regenerate a new T tell repertoire during the shorter or longer period of recovery, the patient will be exposed to risks of infection. Several ways of research are currently being developed to try to prevent and treat post-transplantation complications. We considered the opportunities for immune-intervention by adoptive transfer of T cells after transplantation, i. E. The means to accelerate the constitution in the recipient of a T tell repertoire to limit the infections episodes. These tell therapies can be considered as injections of either total T lymphocytes of the donor either T cells selected for their specificities. The first solution exhibiting at high risk of GVHD, we are mainly interested in the second, i. E. The immediate contribution of T cells with selected specificities for virures following the hematopoietic stem cells transplantation partially matched T depleted. We studied the role of specific T cells in the fight against infectious complications after transplantation.
Abstract FR:
Les traitements intensifs qui précèdent l'injection de cellules souches hématopoïétiques allogéniques et T¬' déplétées ont pour conséquence la disparition des Lymphocytes T (LT) périphériques, La privation des réponses mémoires T expose les patients à des risques viraux tels que le Cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) ainsi que les Adénovirus responsables de défaillances d'organes sévères et de mortalité. Je me suis intéressée aux moyens de reconstituer chez le receveur un répertoire T permettant de limiter les épisodes infectieux après greffe. J'ai choisi de développer un protocole de thérapie cellulaire sous forme d'injection de LT spécifiques à visées préventive et curative des risques viraux post-greffe. Des cellules dendritiques ont été transduites par deux adénovirus recombinants (pour une protéine du CMV ou de PEBV) puis cultivées en présence de LT autologues. Les LT cytotoxiques (CUL) générés ont un fort potentiel cytotoxique vis-à-vis de fibroblastes autologues infectés soit par le CMV soit par l'Adénovirus type 5 et la lignée B autologue. Par contre ces cellules étaient dépourvues de potentiel alloréactif. Pour vérifier l'absence d'altération du répertoire T au cours des stimulations, j'ai évalué la composition clonale des LT CD8 CMV-spécifiques avant et après stimulation. Ces cellules ont été analysées par immunoscope qui a montré que la diversité TCR-Vbêta était conservée après stimulation et les CTL ainsi générés sont utilisables en immunothérapie.