Activation des lymphocytes T gamma delta dans les cancers
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Gamma delta T lymphocytes (TL) exhibit structural and functional heterogeneity and form a bridge between innate and adaptive immunity. They include in particular Vgamma9Vdelta2 TL, which represent 1 to 5% of circulating TL, a proportion which can quickly increase in response to stress (inflammation, infection or cancer). Vgamma9Vdelta2 TL are very cytotoxic and produce many proinflammatory cytokines. These functions are enabled following the recognition of non peptide antigens by their TCR, called phosphoantigens (PAgs), independently of the MHC molecules. Various studies have shown that Vgamma9Vdelta2 TL are capable of killing a large panel of tumor cells from solid and hematological cancers, but this effect is limited by the appearance of anergy. Their activation is mediated by various proteins, in particular the butyrophilins (BTN) BTN2A1 and BTN3A1, forming a complex around the TCR Vgamma9Vdelta2 and allowing recognition of PAg. Other actors also intervene to regulate this mechanism; like the ABCA-1 transporter or RhoB protein. Since the role of RhoB during the activation of Vgamma9Vdelta2 TL by solid cancers is not clearly defined, the first objective of my thesis was to further clarify this mechanism, using an in vitro model of lung cancer. In addition, the Vgamma9Vdelta2 TL have the original but little studied ability to be activated in the absence of target cell. Thus, the objective of the second part of my thesis was to characterize this "self activation". All of these results underline the importance of understanding the complex mechanism of activation of LT Vgamma9Vdelta2 to improve their efficacy in the clinic.
Abstract FR:
Les lymphocytes T (LT) gamma delta présentent une hétérogénéité structurelle et fonctionnelle et forment un pont entre l'immunité innée et adaptative. Ils comprennent notamment les LT Vgamma9Vdelta2, qui représentent 1 à 5% des LT circulants, proportion qui peut rapidement croître en réponse à un stress (inflammation, infection ou cancer). Les LT Vgamma9Vdelta2 sont très cytotoxiques et produisent de nombreuses cytokines pro-inflammatoires. Ces fonctions sont permises suite à la reconnaissance d'antigènes non peptidiques par leur TCR, appelés phosphoantigènes (PAgs), de façon indépendante des molécules du CMH. Différentes études ont montré que les LT Vgamma9Vdelta2 sont capables de tuer un large panel de cellules tumorales provenant de cancers solides et hématologiques, mais cet effet est limité par l'apparition d'anergie. Leur activation est médiée par différentes protéines, notamment les butyrophilines (BTN) BTN2A1 et BTN3A1, formant un complexe autour du TCR Vgamma9Vdelta2 et permettant la reconnaissance du PAg. D'autres acteurs interviennent également pour réguler ce mécanisme comme le transporteur ABCA-1 ou encore la protéine RhoB. Dès lors que le rôle de RhoB dans l'activation des LT Vgamma9Vdelta2 par des cancers solides n'est pas clairement défini, le premier objectif de mes travaux de thèse visait à préciser davantage ce mécanisme, grâce à un modèle in vitro de cancer du poumon. Par ailleurs, les LT Vgamma9Vdelta2 présentent la faculté originale mais peu étudiée de pouvoir s'activer en l'absence de cellule cible. Ainsi, l'objectif de la seconde partie de mes travaux de thèse était de caractériser cette "self-activation". L'ensemble de ces résultats soulignent l'importance de la compréhension du mécanisme complexe d'activation des LT Vgamma9Vdelta2 pour améliorer leur efficacité en clinique.