Characterization of tumor-infiltrating myeloid cells in a mouse model of melanoma : roles of IL-4Rα signaling and tumor cell immunogenicity
Institution:
Aix-MarseilleDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Tumor-associated macrophages (TAMs) play important roles in malignant progression, evasion from anti-tumor immunity and resistance to immunotherapies (ICT) through diverse mechanisms. Recent studies conducted by our team have shown that the IL-4 pathway is upregulated in TAMs as compared to naive macrophages. However, the exact mechanisms by which this pathway acts in TAMs to promote tumor growth are still unknown. Therefore, part of my PhD project aimed to decipher the role of the IL-4Rα signaling in TAMs during tumor progression. Thanks to a myeloid lineage specific conditional IL-4Rα knockout mouse, we demonstrated that the IL-4Rα signaling in macrophages was important for pro-tumoral TAMs accumulation as well as for tumor progression.So-called “hot” tumors are characterized by high levels of immune cell infiltration and are more prone to respond to ICT. However, the mechanisms influencing the tumor microenvironment are still poorly described. The second part of my PhD project aimed to evaluate how tumor immunogenicity impacts TAM phenotype/functions and responses to ICT. We demonstrated that poorly immunogenic melanomas are infiltrated by pro-tumoral mTAMs. In contrast, highly immunogenic melanomas trigger a CD8 T cell-dependent recruitment of inflammatory monocytes and reprogramming of the mature TAMs. Importantly, tumor immunogenicity also increased the response to anti-PD1 treatment.
Abstract FR:
Les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) jouent un rôle important dans la progression tumorale, l’échappement de la tumeur au système immunitaire et la résistance aux immunothérapies (ICT). Des travaux menés par notre équipe, ont montré que la voie du récepteur de l’IL-4 (IL-4Rα) est plus active dans les TAMs par rapport à des macrophages naïfs. Cependant, les mécanismes par lesquels cette voie pourrait contribuer aux fonctions pro-tumorales des TAMs sont encore inconnus. Ainsi une partie de mon projet de doctorat visait à identifier le rôle de la signalisation de l'IL-4 dans les TAMs lors la progression tumorale. Grâce à un modèle murin possédant une délétion conditionnelle de l’IL4Rα dans la lignée myéloïde, nous avons démontré que cette voie de signalisation dans les macrophages était importante pour l'accumulation de TAMs pro-tumoraux ainsi que pour la progression de la tumeur.Les tumeurs dites "chaudes" se caractérisent par un infiltrat immunitaire important et sont plus susceptibles de répondre aux ICT. Cependant, les mécanismes qui influencent le microenvironnement tumoral sont encore mal décrits. La deuxième partie de mon projet de doctorat visait à évaluer l'impact de l'immunogénicité de la tumeur sur le phénotype et la fonction des TAMs ainsi que sur la réponse aux ICT. Nous avons démontré que les mélanomes faiblement immunogéniques sont infiltrés par des TAMs matures pro-tumoraux. En revanche, les mélanomes fortement immunogéniques entrainent un recrutement de monocytes inflammatoires dépendant des lymphocytes T CD8 et une reprogrammation des TAM matures. L'immunogénicité des tumeurs augmente également la réponse à un traitement anti-PD1.