Unveiling the potential of the 3'UTR of USP18 as regulatory element duplicated in human chr22q11.21
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
USP18 acts as a gate-keeper of type I IFN signaling, by binding to the IFN receptor/JAK complex and blocking response to both constitutive and induced IFN. USP18 represents a key determinant of the responsiveness to IFN and therefore of the output of ISGs in a given cell type. Moreover, in specific cell types USP18 controls the threshold of cell activation and influences immune cell function. With the view that microRNAs may contribute to the regulation of baseline USP18 in a cell-specific manner, we aimed to identify and characterize miRNAs targeting the USP18 3’UTR. Here we described three such miRNAs able to decrease USP18 mRNA and protein levels. We found these miRNAs enriched in human monocytes where they may participate to set the threshold of IFN responsiveness. In the course of the study, we came across the existence of several copies of the 3’UTR all residing on chr22q11.21, which led us to two families of long intergenic non-coding RNAs (lincRNAs) bearing USP18 3’UTR sequences, and we characterized their sequence and their expression profile in human tissues. One of them, named linc-UR-B1, was uniquely and highly expressed in meiotic and post-meiotic germ cells, where it positively correlates with USP18 levels. Altogether our findings raise for the first time the possibility that a non-coding RNA network may actively participate to fine-tune baseline USP18 in cell types where IFN responsiveness needs to be tightly regulated.
Abstract FR:
L'USP18 agit comme un gardien de porte de la signalisation de l’IFN de type I, en se liant au complexe récepteur IFN / JAK et en bloquant la réponse à l'IFN à la fois constitutif et induit. L'USP18 représente un déterminant clé de la réactivité à l'IFN et donc du niveau des ISG dans un type de cellule donné. En plus, dans des types de cellules spécifiques l'USP18 contrôle le seuil d'activation cellulaire et influence la fonction des cellules immunitaires. Dans l’idée que les miARNs peuvent contribuer à la régulation de l’USP18 basale d’une manière spécifique dans différentes cellules, nous avons cherché à identifier et à caractériser les miARNs ciblant le 3’UTR de USP18. Nous avons décrit ici trois de ces miARNs capables de réduire les niveaux d'ARNm et de protéine de l'USP18. Nous avons trouvé ces miARNs enrichis dans les monocytes humains où ils peuvent participer à la fixation du seuil de réactivité à l'IFN. Au cours de l'étude, nous sommes tombés sur l'existence de plusieurs copies de 3'UTR résidant toutes dans le chr22q11.21, ce qui nous a conduit à deux familles de longs ARN intergéniques non codants (lincRNAs) portant des séquences USP18 3'UTR, et nous avons caractérisé leur séquence et leur profil d'expression dans les tissus humains. L'un d'eux, nommé linc-UR-B1, était uniquement et fortement exprimé dans les cellules germinales méiotiques et post-méiotiques, où il est en corrélation positive avec les niveaux d'USP18. Dans l'ensemble, nos résultats soulèvent pour la première fois la possibilité qu'un réseau d'ARN non codant puisse participer activement à affiner le niveau de l’USP18 basale dans des types de cellules et où la réactivité de l'IFN doit être strictement contrôlé.