Recherche de médicaments à partir de dérivés neuronaux issus de cellules souches pluripotentes humaines porteuses de la mutation causale de la maladie de Huntington
Institution:
Université Paris-Saclay (ComUE)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Huntington's Disease (HD) is a fatal and progressive neurodegenerative disease. There is no cure for this genetic disease caused by an abnormal CAG-repeats expansion within the coding sequence of the Huntingtin (HTT) gene. The mutated isoform of the protein (mut-HTT) is associated with massive neuronal loss in the striatum and the cortex. Several studies have demonstrated that reduction of mut-HTT levels decreases symptoms associated with HD and increases life span in mouse model of the disease. Both pre-clinical and clinical programs aimed at HTT-lowering are currently under development. In this project, we perfomed a high throughput screening to identify small molecules with mut-HTT lowering activities in neural stem cells or striatal neurons derived from patient-specific human induced pluripotent stem cells. We miniaturized and automated an assay to detect mut-HTT level in human cells that was used for the screening of drug repurposing libraries. We identified several small molecules with mut-HTT-lowering cellular activities. Additional biochemical analyses confirmed those activities and for some revealed cell type specificity. Overall, these results open up new therapeutic perspectives for patients with Huntington's Disease.
Abstract FR:
La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative progressive et létale. Il n'existe pour l'instant aucun traitement curatif de cette maladie génétique qui est causée par une expansion anormale de répétitions de CAG dans la séquence codante du gène de la Huntingtine (HTT). L'expression d'une isoforme mutée de la protéine HTT (mut-HTT) est associée aux pertes neuronales massives observées dans le striatum et le cortex des patients. De nombreuses études ont montré qu'une diminution de l'expression de la mut-HTT permet de réduire les symptômes et d'augmenter l'espérance de vie de modèles murins de la MH. Cette réduction du niveau de la mut-HTT est l'objectif de plusieurs approches thérapeutiques en cours de développement pré-clinique comme clinique. Dans ce projet, nous avons mené une campagne de criblage à haut débit dans le but d'identifier des composés chimiques capables de réduire le niveau de la mut-HTT dans des cellules souches neurales ou des neurones striataux dérivés de cellules souches pluripotentes humaines issues de patient. A l'aide d'un test biologique, miniaturisé et automatisé, détectant la mut-HTT, nous avons identifié par criblage d'une chimiothèque de molécules de repositionnement, plusieurs composés capables de réduire le niveau cellulaire de la mut-HTT. L'activité de ces molécules, parfois différente suivant le phénotype cellulaire considéré, a été confirmée par différentes approches biochimiques. L'ensemble de ces résultats ouvrent des perspectives quant à l'utilisation de ces molécules chimiques pour le traitement de la MH.