Nouveaux sites d'expression et rôles fonctionnels de Pentracine 3, récepteur soluble de l'immunité innée
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Abstract EN:
Immune system is divided into innate and adaptative immunity. Receptors used by adaptative -- are specific for the pathogen recognition compared with these used by innate immunity called « Pattern Recognition Receptor" or PRR. PRR recognize highly conserved motifs expressed by micoorganisms and called "Pathogens Associated Molecular Patterns" or PAMP. Based on their localisation, PRR are sub-divided into two groups (i) cell-associated PRR (e. G. Endocytic PRR and signaling PRR) and (ii) soluble PRR which recognize and facilitate the clearence of microorganisms (rot self) and apoptotic cells (altered self). Belonging to the soluble PRR family, pentraxins are divided in two sub-families based on their primary structure: the short pentraxin (acute phase proteins C-Reactive Protein (CRP) and Serum Amyloid-P (SAP)) and the long pentraxins which peantraxin 3 (PTX3) is the prototypic member. PTX3 binds numerous pathogens (e. G. A. Fumigatus, P. Aeruginosa) and is involved in the protection against these microorganisms and in the control of inflammation. We showed that neutrophils, the first cells recruited at the infection sites, contain a preformed stock of PTX3 ready for rapid release upon stimulation with microorganisms or TLR agonists. PTX3 is also found in the Neutrophil Extracellular Traps (NET) generated upon neutrophil stimulation. Moreover, neutrophil-associared-PTX3 is required for the in vivo control of A. Fumigatus infection. We have also demonstrated that PTX3 relocalizes at the membrane of apoptotic neutrophils independently of their degranulation. Blocking PTX3 inhibits the recognition of apoptotic neutrophils by phagocytes. While soluble PTX3 binds apoptotic neutrophils and inhibits their clearence by macrophages, membrane relocalisation of endogenous PTX3 may participate to the resolution of inflammation. Finally, we showed the presence ot PTX3 in human colostrum independently of an increased of systemic concentration. A deficit in PTX3 production by neonate cells could be filled by milk suckling. Collectively, these data provide original informations on the regulation of PTX3 production in the early phase of inflammation and extend its role in the resolution of inflammation and in neonate immunity.
Abstract FR:
Le système immunitaire est constitué de deux composantes : l'immunité innée et l'immunité adaptative. Alors que le système immunitaire adaptatif utilise des récepteurs spécifiques pour la reconnaissance des antigènes, les récepteurs utilisés par l'immunité innée sont appelés « Pattern Recognition Receptors 1 » ou PPR. Les PRRs reconnaissent des motifs hautement conservés durant l'évolution, exprimés exclusivement par les microorganismes et appelés « Pathogen Associated Molecular Pattern » ou PAMP. Les PRRs sont composés des PRRs associés aux cellules (impliqués dans l'endocytose et/ou la signalisation) et des PRRs solubles qui facilitent l'élimination des microorganismes (non soi) et des cellules apoptotiques (soi modifié). Appartenant à la famille des PRRs solubles, les pentraxines sont divisées en deux sous-familles sur la base de leur structure primaire : les pentraxines courtes (protéines de la phase aigüe de l'inflammation CRP et SAP) et les pentraxines longues dont la molécule pentraxine 3 (PTX3). PTX3 fixe de nombreux pathogènes (A. Fumigatus, P. Aeruginosa) et est impliqué dans la protection contre ces microorganismes et dans la régulation de la réponse inflammatoire. Nous avons démontré que les neutrophiles, premières cellules à intervenir au niveau d’un foyer infectieux, contiennent un stock préformé de PTX3 rapidement mobilisable lors d'une stimulation par des microorganismes ou des agonistes des TLRs. PTX3 est également retrouvé au niveau des « Extracellular Traps » ou NET qui piègent et éliminent les microorganismes. De plus, PTX3 contenu dans les neutophiles est primordial pour le contrôle in vivo d'une infection par A. Fumigatus. Nous avons ensuite démontré la relocalisation membranaire de PTX3 lors de l'apoptose du neutrophile indépendamment de sa dégranulation. Le blocage de PTX3 membranaire par un anticorps inhibe la reconnaissance des neutrophiles apoptotiques par les macrophages. Ainsi, alors que plusieurs travaux démontrent que la forme soluble se fixe aux cellules apoptotiques et inhibe leur élimination, la relocalisation de PTX3 à la membranaire des neutrophiles apoptotiques, participerait à la résolution de l'inflammation. Finalement, nous avons mis en évidence la présence de PTX3 dans le colostrum humain, indépendante d'une augmentation systémique de sa concentration. Un déficit de production de PTX3 par les cellules du nouveau-né pourrait ainsi être comblé par un apport maternel lors de l'allaitement. L'ensemble de ces travaux précise les modalités de production et de régulation de PTX3 dans les phases précoces de l'inflammation et étendent son rôle dans les mécanismes de résolution de l'inflammation et de l'immunité néonatale.