Diversité des macrophages dans un modèle murin de stéatohépatite non alcoolique
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Kupffer cells (EmKCs), the liver resident macrophages, develop embryonically and self-maintain by local proliferation in the adult independently from blood Ly-6C+ monocytes (MO). However, Ly-6C+ MO can differentiate into inflammatory macrophages derived monocytes (MoDMacs) in an inflamed liver. Here, we study macrophages (Macs) and specifically KCs homeostasis during NASH (a chronic inflammatory liver disease), where the use of KC-specific markers allowed discrimination of EmKCs from MoDMacs. While we validated MoDMacs were derived from Ly-6C+ MO, we revealed that the KC pool was almost half-composed by KCs of monocytic origin (MoKCs) during NASH. That was confirmed by observing the MCDD-fed CCR2 KO mice, which lacked Ly-6C+ MO and had almost no MoDMacs in their livers with a decrease in KCs of 50%. More MoKCs appeared during NASH and were partly immature and hyperproliferative. They engrafted the KCs pool in the long term and self-maintained after disease regression, losing their hyperproliferative state and acquiring mature KCs markers. During NASH, MoKCs generated was a response to EmKCs death and they differentially influenced hepatic triglycerides build-up. Our data suggest functional differences between EmKCs and MoKCs. As a conclusion, KCs homeostasis was significantly reduced during NASH, with long-lasting impact on the KCs pool and direct effect on liver lipid burden.
Abstract FR:
Les cellules de Kupffer (EmKCs), macrophages résidents du foie, sont d’origine embryonnaire et se maintiennent par prolifération locale chez l’adulte, indépendamment des monocytes (MO) Ly-6C+, qui se différencient en macrophages dérivés des monocytes (MoDMacs) dans un foie inflammé. Les macrophages (Macs) et les KCs sont étudiés durant la NASH (maladie inflammatoire chronique du foie) où l’utilisation de marqueurs KCs-spécifiques permet de discriminer les EmKCs des MoDMacs. Lorsque les MoDMacs provenaient des MO Ly-6C+, nous avons vu que presque la moitié du pool des KCs était constituée des KCs d'origine monocytaire (MoKCs) durant la NASH. Cela a été confirmé via des CCR2 KO soumis au régime MCD : leurs foies n’avaient presque plus de MoDMacs et perdaient la moitié des KCs. Les MoKCs générés répondaient à la mort des KCs et elles influençaient différemment l’accumulation de triglycérides hépatiques. Les MoKCs apparaissaient peu à peu et sont devenues en partie immatures et hyper-prolifératives. Elles se maintiennent au pool des KCs à long terme après régression de la NASH, perdant leur état hyper-prolifératif et obtenant des marqueurs de KCs matures. Ainsi, l’homéostasie des KCs, réduite durant la NASH, a durablement impacté le pool des KCs. Ceci entraine un effet direct sur la charge lipidique du foie et suggère des différences fonctionnelles entre les EmKCs et les MoKCs.