The Immunomodulatory Effects of Arsenic Trioxide in Autoimmunity and Alloreactivity
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
In the recent decades, the successful treatment of arsenic trioxide (As2O3) in mouse models of several autoimmune and inflammatory diseases such as systemic sclerosis (SSc) and chronic graft-versus-host disease (GVHD) has shed light on this old drug as a ‘novel’ immunomodulator. Notably, plasmacytoid dendritic cells (pDCs) play important role in both autoimmunity and alloreactivity. In a first study, we found that high doses of As2O3 induced pDC apoptosis induction through mitochondrial pathway. Clinically relevant doses of As2O3 preferentially inhibited IFN-α secretion and induced regulatory phenotype of both healthy and SSc pDCs. The selective IFN-α inhibition was probably due to potent down-regulation of the transcription factor IRF-7. Moreover, As2O3 impaired the capacity of pDCs to induce CD4+ T cell proliferation, Th1/Th22 polarization, and B cell differentiation towards plasmablasts. In a second study, we successfully constructed a new acute GVHD mouse model based on both chemotherapy conditioning and G-CSF mobilized graft, which showed good donor engraftment and typical clinical signs of aGVHD. Furthermore, we showed that gut decontamination delayed the onset of aGVHD in this model.
Abstract FR:
Lors des dernières décennies, les résultats obtenus par le traitement au trioxyde de diarsenic (As2O3) de divers modèles murins de maladies auto-immunes et inflammatoires, telles que la sclérodermie systémique (SSc), ou de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) ont permis de considérer ce vieux médicament comme un "nouvel" immunomodulateur. Les cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC) jouant un rôle majeur dans l’auto-immunité et l’alloréactivité, nous avons observé dans une première étude que des doses élevées d'As2O3 induisaient l'apoptose des pDC par voie mitochondriale. Les doses, cliniquement pertinentes, d'As2O3 inhibaient préférentiellement la sécrétion d'IFN-α et induisaient un phénotype régulateur des pDC de témoins et de patients atteints de SSc. Cette inhibition sélective de l'IFN-α était probablement liée à une puissante inhibition du facteur de transcription IRF-7. De plus, l’As2O3 altérait leur capacité à induire une prolifération lymphocytaire T CD4+, la polarisation Th1/Th22 et la différenciation des lymphocytes B en plasmablastes. Dans une seconde étude, nous avons développé un nouveau modèle murin de GVHD aigue, basé à la fois sur un conditionnement par chimiothérapie et sur un greffon mobilisé par G-CSF. Ce modèle a montré une bonne prise de greffe des cellules du donneur et des signes cliniques typiques de GVHD aigue. De plus nous avons montré qu’une décontamination bactérienne du tube digestif retardait l’apparition d’une GVHD aigue.