Les lymphocytes T folliculaires auxiliaires dans la sclérodermie systémique
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune disease characterized by fibrosis, vascular microangiopathy and deregulated immune system with the presence of autoantibodies. Follicular helper T (Tfh) cells, defined as CD4+CXCR5+PD-1+ cooperate with B lymphocytes to induce the differentiation of plasmocytes secreting immunoglobulins (Ig). Circulating Tfh (cTfh) cells are increased in several autoimmune diseases, and Tfh cells can infiltrate the skin of SSc patients. We demonstrate that cTfh cell are increased in SSc patients compared with healthy controls (HC), which was more potent in severe forms of SSc. cTfh cells from SSc patients present an activated Tfh phenotype, with high expression of BCL-6 and increased capacity to produce IL-21 in comparison to HC. In vitro, cTfh cells from SSc patients had higher capacity to stimulate the differentiation of plasmablasts and their secretion of Ig through the IL-21 pathway. Blocking IL-21 or using the JAK1/2 inhibitor (ruxolitinib) reduced the Tfh cells’ capacity to stimulate the plasmablasts and decreased the Ig production. Mechanisms leading to this aberrant cTfh expansion remain to be established. Monocytes and dendritic cells could participate to this cTfh expansion. Epigenetics abnormalities could also contribute to cTfh activation in SSc. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) is defined by the acquisition of somatic mutations in hematopoietic stem cells leading to detectable clones. We observed a high prevalence of CHIP in SSc patients. The most common mutation occurred in DNMT3A gene involved in epigenetic regulation. The implication of these mutations in SSc pathophysiology remains to be demonstrated.
Abstract FR:
La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune, caractérisée par une atteinte microvasculaire oblitérante, de la fibrose et des anomalies de l'immunité humorale. Les lymphocytes T folliculaires auxiliaires (Tfh) CD4+CXCR5+PD1+ coopèrent avec les lymphocytes B pour induire leur différenciation en plasmocytes sécréteurs d’immunoglobulines (Ig). Les Tfh circulants (cTfh) sont augmentés dans plusieurs maladies auto-immunes et les Tfh infiltrent la peau des patients SSc. Nous avons observé que les cTfh des patients SSc étaient augmentés en comparaison avec les témoins et notamment dans des formes sévères de SSc. Les cTfh des patients SSc ont un phénotype activé avec une forte expression de BCL-6 et des capacités augmentées à produire de l’IL-21. In vitro, les cTfh de patients SSc sont aussi plus efficaces pour stimuler la différenciation des plasmablastes (PB) ainsi que leur production d’Ig. Le blocage de l’IL-21 ainsi que le ruxolitinib, un inhibiteur de la voie JAK1/2 diminuaient la capacité des cTfh à stimuler la différenciation des PB et leur sécrétion d’Ig. Les mécanismes à l’origine de cette expansion aberrante des cTfh dans la SSc demeurent à définir. Les cellules dendritiques, les monocytes ainsi que des anomalies épigénétiques pourraient être à l’origine de cette expansion des cTfh. L’hématopoïèse clonale (HC) est définie par l’acquisition de mutations somatiques dans les cellules souches hématopoïétiques menant à des clones détectables. Nous avons observé une forte prévalence d’HC dans la SSc. Le gène le plus fréquemment muté était DNMT3A impliqué dans la régulation épigénétique. Le rôle de ces mutations dans la physiopathologie de la SSc reste à démontrer.