Abstract EN:

La tuberculose est une maladie infectieuse des poumons caractérisée par une inflammation aiguë suivie d'une phase chronique avec formation de granulomes. La présentation d'épitopes du bacille Mycobactérium tuberculosis (MTB) aux cellules T, par des macrophages et d'autres cellules présentatrices d'antigènes permet d'initier la réponse immune cellulaire essentielle pour le développement d'une résistance de l'hôte. Néanmoins, beaucoup d'autres composants cellulaires et des facteurs innés sont impliqués dans le contrôle immunologique de l'infection par MTB. Dans notre étude, nous avons tout d'abord évalué le rôle des mastocytes durant la phase aiguë de l'infection par MTB. Dans ce but, nous avons traité les souris infectées avec 48/80, un agent pharmaceutique qui provoque une dégranulation des mastocytes. Au quinzième jour postinfection, les souris subissaient une inflammation intense avec accumulation de neutrophiles et de cellules mononucléaires, qui corrélait avec de hauts niveaux en TNF-a, IL-1, IL-6, KC, MCP-1 et MIP-2 dans les régions enflammées. Lorsque les mastocytes étaient préalablement dégranulés par 48/80, nous avons observé une diminution de l'influx de cellules inflammatoires dans les espaces alvéolaires et moins de médiateurs proinflammatoires dans les poumons. De plus, suite à la dégranulation des mastocytes, la charge en mycobactéries était de manière consistante plus haute dans les poumons de ces souris. Nous avons ensuite analysé l'importance de TLR2 dans l'activation des mastocytes, durant la phase chronique de l'infection par MTB. Au jour 60 après l'infection par MTB, les souris TLR2-1- ont montré des nombres de neutrophiles et de cellules mononucléaires plus réduits dans les fluides de lavages broncho-alvéolaires (BALF), que les souris contrôles, probablement à cause d'une production inefficace de médiateurs proinflammatoires comme TNF-a, IL-1, IL-6 et un défaut dans la formation de granulomes. L'infusion systémique de mastocytes dérivant de souris TLR2+1+ normalise le recrutement cellulaire et le niveau des cytokines proinflammatoires dans les poumons de souris TLR2-1-. De plus, ce transfert adoptif corrige la plus grande susceptibilité aux infections par MTB de souris TLR2-1-, grâce à l'augmentation de la production de cytokines telles que IL-12, IFN-y et IL-10. En définitif, le transfert de mastocytes dérivés de souris exprimant les TLR2 dans des souris déficientes en TLR2, confère une résistance à l'infection, augmente le recrutement de cellules T CD8+ et la capacité à former des granulomes dans le poumon. De cela, nous pouvons conclure que le TLR2 des mastocytes, en reconnaissant MTB permet à ces cellules de s'activer, un phénomène essentiel pour le contrôle de l'infection chronique induite par MTB. De plus nous avons étudié le rôle joué par l'histamine dans le contrôle de l'infection par MTB. En effet le principal composé contenu dans les granules préformées des mastocytes est l'histamine, une amine vasoactive, qui nécessite l'histidine décarboxylase pour sa synthèse. Il avait été rapporté précédemment que l'histamine est active dans d'autres maladies infectieuses. Nous avons notamment utilisé dans nos études d'infection par MTB, des antagonistes des récepteurs de l'histamine (HR). Nous avons pu observé que le pyrilamine, un antagoniste de HR1, donné à des souris infectées par MTB réduisait l'influx de cellules dans le BALF, suivi d'une chute du niveau de KC et de MIP-2 et d'une diminution de la libération d'IL-12 et augmentation d'IL-10 induite dans la préservation du parenchyme pulmonaire. D'autre part, cimetidine, un antagoniste de HR2 augmentait l'inflammation, avec de plus hauts niveaux de d'IFN-y, TNF-a. Et NO conduire à des lésions pulmonaires. Enfin, nous avons voulu poursuivre l'exploration du rôle des mastocytes et de l'histamine dans la résistance au cours de l'infection par MTB, en utilisant des souris déficientes en histidine decarboxylase (HDC-J-). Dans ces expériences, nous avions décidé de récupérer les échantillons après 28 jours d'infections parce que cette période inclut la fin de la phase aiguê de l'infection et l'initiation de la phase chronique. Tout d'abord, nous avons détecté de hauts niveaux d'histamine dans les homogénats de poumons de souris C57BL/6 infectées par MTB. Comme attendu, il y avait une diminution significative des niveaux de ce médiateur dans les poumons de souris HOC. Nos études aussi confirmaient que les souris HDC-I- avaient une charge bactérienne réduite associée à une augmentation d'infiltration de lymphocytes, à une modulation de la production de TNF-a. Et d'IL-6 et à un taux élevé de cytokines Th1 dans les poumons, cela en comparaison avec des souris contrôles. En conclusion, nous avons démontré en utilisant différentes approches, que les mastocytes et leur produits, notamment l'histamine, sont d'importants médiateurs des réponses immunitaires innées mais aussi adaptatives contrôlant l'infection expérimentale par MTB.