Abstract FR:

L'apoptose par la voie Fas joue un rôle important dans la régulation de la réponse immune, notamment au cours de l'aicd (apoptosis inducing cell death). Par ailleurs, une inhibition de l'hématopoïèse par le couple Fas/Fasl a été mise en évidence in vitro. C'est pourquoi, au cours de ce travail nous avons étudié in vivo les répercussions de la déficience en Fas sur l'hématopoïèse. Chez les souris adultes déficientes en Fas fonctionnel (souris lpr), l'hématopoïèse extramédullaire (sang, foie, rate, cavité péritonéale) et fœtale est augmentée. Dans la rate, la fréquence des progéniteurs qui forment des colonies en méthylcellulose (cfu-c) est dix fois supérieure à la normale, et les progéniteurs plus primitifs (cfu-s) y sont également plus nombreux. Ces modifications sont également présentes chez les souris déficientes en Fasl (souris gld) et ne sont pas la conséquence de l'accumulation des lymphocytes DN B220 + chez ces souris. Contrairement aux organes périphériques, la moelle osseuse est peu touchée par l'absence de Fas, puisque seules les CFU-Sj8 sont faiblement augmentées peu après la naissance. Cependant, la diminution de la fréquence des CFU-S médullaires après le pontage de Fas in vitro, en présence d'IFNу, est en accord avec une sensibilité des progéniteurs hématopoïétiques de la moelle osseuse à la voie de mort de Fas. Les travaux entrepris in vitro, pour étudier la sensibilité des progéniteurs hématopoïétiques à la voie Fas, nous ont permis de mettre en évidence dans la rate l'influence de l'environnement cellulaire. En effet, alors que le pontage de Fas, en présence d'IFNу, diminue les CFU-C dans la rate de souris normales, l'élimination des cellules non B (CD19) qui expriment le marqueur B220 rend ces CFU-C insensibles à la voie Fas. La déplétion des cellules NK abolit l'effet du pontage de Fas en présence d'IFNу, qui est restaure par l'addition de TNF exogène. La mise en évidence de la production de TNF par ces cellules suggère que ces dernières participent, via la production de TNF, à la sensibilisation des CFU-C de la rate à la voie Fas. Dans la rate, le pontage de Fas en présence d'IFNу affecte également des cellules plus engagées dans la voie de différenciation : les cellules promyélocytes de la lignée basophile. L'IL-12 et l'IL-18, deux cytokines pro-inflammatoires, stimulent l'expression de FasL et la production d'IFNу par les cellules TNK ou les cellules NK. Au cours de ce travail, nous avons établi que l'IL-12 plus IL-18 inhibe dans la rate, in vitro et in vivo, la production d'histamine en réponse à l'IL-3 caractéristique de ces cellules. L'action de ces cytokines est dépendante du couple Fas/Fasl. Les cellules NK, qui sont capables d'exprimer Fasl et de produire de l'IFN en réponse à l'IL-12 et à l'IL-18, sont essentielles à l'effet de ces cytokines sur la production d'histamine par les cellules de la rate. Alors que certains auteurs ont récemment décrit un rôle régulateur de l'histamine dans la production de cytokines de la réponse immune, nous avons démontré qu'en retour, la production d'histamine est elle-même régulée par ces cytokines.