Analyse du rôle de l’IL-17 dans la progression du cancer du sein chez différents sous-groupes moléculaires de patientes : effet sur l’expression de PD-L1, sur la prolifération des cellules cancéreuses et sur la survie des patientes
Institution:
Aix-MarseilleDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
In breast cancer, numerous types of immune cells are found within the tumor microenvironment. Both pro- and anti-tumor immune-based effects have been reported. Here, we show that IL-17, a pro-inflammatory cytokine, which is produced mainly by the Th17 T cell sub-population, was strongly associated to poor prognostic markers in breast cancer patients. When analyzed at both transcript and protein levels, IL-17 was highly expressed in ER- including TNBC patients. Furthermore, IL-17 expression in tumor tissues tightly correlated with the expression of the immune checkpoint regulator, PD-L1. Interestingly, IL-17 was found to significantly induce PD-L1 expression, in breast cancer cells in vitro, at both transcript and protein levels. IL-17 also specifically triggered proliferation of distinct breast cancer cell lines in vitro, in a dose-dependent manner, which could be abolished using neutralizing antibodies directed against IL-17 receptor or IL-17. Finally, increased IL-17 levels were associated to lower survival probability in breast cancer patients, especially when combined to the ER negative status. Altogether our data strongly suggest that IL-17 is associated to poor prognosis in breast cancer patients and could be considered as a potential therapeutic target.
Abstract FR:
Dans le cancer du sein, de nombreux types de cellules immunitaires se trouvent au sein du microenvironnement tumoral. Des effets immunitaires pro et anti-tumoraux ont été rapportés. Dans la présente étude, nous démontrons que l'IL-17, une cytokine pro-inflammatoire, principalement produite par les cellules Th17, est fortement associée à des marqueurs de mauvais pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. L'IL-17 était fortement exprimée chez les patients ER (-) y compris le sous-groupe triple négatif. De plus, l'expression de l'IL-17 au niveau de la tumeur était étroitement corrélée à celle de PD-L1. D’autre part, IL-17 induit de manière significative l'expression de PD-L1, à l’échelle transcriptomique et protéique in vitro. Dans notre étude, l'IL-17 a spécifiquement induit la prolifération de cellules cancéreuses du cancer du sein in vitro, de manière dose dépendante. Cet effet a été aboli lorsque les cellules ont été traitées avec des anticorps neutralisants, dirigés contre le récepteur à l'IL-17 ou contre l'IL-17 elle-même. Ainsi, l'effet prolifératif induit par l'IL-17 était spécifique. Enfin, nous avons révélé que l’augmentation des taux d'IL-17 était associée à une faible survie, en particulier chez le sous-groupe de patientes n’exprimant pas le récepteur de l’estrogène. L’ensemble de nos résultats suggère fortement que l’IL-17 s’associe à un faible pronostic chez les patientes atteintes de cancer du sein et pourrait être considérée comme une éventuelle cible thérapeutique.