Etude des mécanismes moléculaires conférant aux cellules dendritiques XCR1+ leurs capacités à activer les lymphocytes cytotoxiques au cours d'une réponse antivirale et antitumorale
Institution:
Aix-MarseilleDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Dendritic cells (DC) are the body's sentinels. DCs are composed of several sub-populations, each of which has its own characteristics and functions. Conventional Type 1 DCs (cDC1) represent one of these sub-populations. These cells are identifiable in all tissues, regardless of species, by the expression of a unique marker: the XCR1 chemokine receptor (Crozat et al. 2010; 2011). cDC1 have a range of unique functions that promote lymphocyte activation, including the cross presentation of exogenous antigens (Cancel et al. 2019). Apart from cross presentation, the mechanisms governing interactions between cDC1 and lymphocytes are still poorly characterized. The objective of my thesis was to determine the signaling pathways that allow cDC1 to interact with lymphocytes, at homeostasis, during infections or in a tumor context. I have identified several signals that play a role in this dialogue: the production by cDC1 of CXCL9, a chemokine with T cell attracting properties, the transpresentation by cDC1 of IL-15 in complex with IL15Rα regulating lymphocyte homeostasis, and finally the XCR1 chemokine receptor involved in attracting cDC1 by lymphocytes secreting XCL1, its ligand (Yoshida et al. 1998). On the other hand, I have also shown that depending on the chemotactic molecules present in the tumor, cDC1 may be beneficial or harmful to the host. My thesis work lays the foundation for new therapeutic perspectives to use cDC1 properties as a complement to immunotherapies currently used in clinical practice in patients with cancers.
Abstract FR:
Les cellules dendritiques (DC) sont les sentinelles de l'organisme. Elles sont constituées de plusieurs sous-populations, chacune possédant des caractéristiques et fonctions propres. Les DC conventionnelles de type 1 (cDC1) sont l'une de ces sous-populations. Ces cellules sont identifiables dans tous les tissus, et quelle que soit l'espèce par l'expression d'un marqueur unique: le récepteur de chimiokine XCR1 (Crozat et al. 2010;2011). Les cDC1 possèdent des fonctions uniques qui promeuvent l'activation des lymphocytes, notamment via la présentation croisée d'antigènes exogènes (Cancel et al. 2019). Hormis la présentation croisée, les mécanismes régissant les interactions entre cDC1 et lymphocytes restent encore mal caractérisés. L'objectif de ma thèse était de déterminer les voies de signalisation permettant aux cDC1 de dialoguer avec les lymphocytes, à l'homéostasie, lors d'infections ou en contexte tumoral. J'ai identifié plusieurs signaux jouant un rôle dans ce dialogue: la production par les cDC1 de CXCL9 possédant des propriétés attractrices des lymphocytes T, la transprésentation par les cDC1 d'IL-15 en complexe avec l'IL15Rα régulant l'homéostasie des lymphocytes, et enfin le récepteur de chimiokine XCR1 participant à l'attraction des cDC1 par les lymphocytes sécrétant son ligand XCL1 (Yoshida et al. 1998). D'autre part, j'ai aussi montré que selon les chimiokine présentes dans la tumeur, les cDC1 pouvaient être bénéfiques ou délétères pour l'hôte. Ma thèse pose les bases de nouvelles perspectives thérapeutiques visant à utiliser les propriétés des cDC1 comme compléments aux immunothérapies actuellement utilisées en clinique chez des patients atteints de cancers.