Développement et évaluation d'anticorps bispécifiques dans le traitement du Myélome multiple
Institution:
Université de Paris (2019-....)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Multiple Myeloma (MM) is a hematological malignancy characterized by the uncontrolled proliferation of clonal tumor plasma cells in the bone marrow. Current treatments, including proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs, have improved response and survival rates. However, these treatments are not able to cure patients and sub-groups of patients still show rapid relapse, chemo resistance and low survival rates.Recently, novel immunotherapeutic strategies have been developed to complement these conventional treatments. Bi-and Tri-Specific antibodies have shown to efficiently reduce tumor growth in different hematological diseases. These antibodies on one hand recognize proteins that are expressed on the surface of the tumor cells and on the other hand proteins that are expressed on the surface of cytotoxic cells of the immune system. Clinical trials carried out using BiTEs (Bispecific T-cell Engagers) that recognize CD19 on the surface of tumor cells and CD3 on the surface of T cells, have shown efficient treatment of B acute lymphoblastic leukemia. These promising results have prompted similar strategies targeting antigens expressed on the surface of tumor cells in MM. We have built a new BiTE antibody (Bi38-3), that targets CD38, an antigen highly expressed on tumor plasma cells and also recruits and activate T cells through CD3e. Our results demonstrate that Bi38-3 specifically recognizes malignant plasma cells. We showed that this antibody stimulated cell-lytic activity of T cells isolated from healthy donors against MM cell lines in vitro. In the presence of these antibodies we observed that T cells, isolated from healthy donors, have a lytic effect on MM cell lines in vitro. Interestingly, Bi38-3 does not exhibit cytotoxic effect against B, T and NK cells that express low levels of CD38 compared to MM cell lines. These results have been confirmed using T cells and tumor plasma cells isolated from newly diagnosed and relapsed MM patients. Moreover, Bi38-3 is able to efficiently reduce myeloma tumor growth in a MM pre-clinical mouse xenograft model.Altogether, these results suggest that Bi38-3 represents a promising new immunotherapeutic drug for the treatment of MM that could be used either alone or in combination with immunomodulatory drugs, to improve the prognosis of relapsed or refractory patients.
Abstract FR:
Le myélome multiple (MM) est une maladie hématologique caractérisée par la prolifération anormale de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse (MO). Les traitements actuels, qui incluent les inhibiteurs du protéasome et les agents immunomodulateurs, ont amélioré la qualité de la réponse et de la survie des patients. Cependant, ils ne permettent pas de guérir les malades, et certains sous-groupes présentent des rechutes rapides, des chimiorésistances et un faible taux de survie. Des stratégies immuno-thérapeutiques ont été récemment développées pour compléter les traitements anti-tumoraux conventionnels. Dans les hémopathies malignes, l'utilisation d’anticorps bi- et tri-spécifiques a permis des régressions tumorales chez des patients en rechute. Ces molécules reconnaissent des protéines exprimées, d’une part par les cellules tumorales, et, d’autre part, par des cellules immunitaires cytotoxiques du malade. Des essais cliniques réalisés avec des anticorps bispécifiques de type Bispecific T-cell Engagers (BiTEs), reconnaissant l’antigène CD19 à la surface des cellules tumorales et l’antigène CD3 à la surface des lymphocytes T, se sont révélés efficaces, notamment dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques B. Une stratégie similaire, ciblant des antigènes présents sur les plasmocytes tumoraux pourrait être adaptée au traitement du MM.Nous avons développé des BiTEs dirigés contre les plasmocytes tumoraux des patients atteints de MM. Ces molécules reconnaissent, d’une part, l’antigène CD38, fortement exprimé à la surface des plasmocytes tumoraux, et, d’autre part, recrutent et activent les lymphocytes T via leurs récepteurs CD3e. Nos résultats montrent que ce BiTE, Bi38-3, est capable de reconnaître spécifiquement les plasmocytes tumoraux. En présence de ce BiTE, les lymphocytes T issus de donneurs sains sont capables de développer une forte activité cytotoxique spécifiquement contre les lignées cellulaires de MM in vitro. D’une façon intéressante, le Bi38-3 ne présente pas d’effet cytotoxique contre les cellules B, T et NK qui expriment de faibles niveaux de CD38 en comparaison des cellules de MM. Enfin, le Bi38-3 est capable de contrôler de manière efficace la croissance tumorale dans un modèle murin de xénogreffe de cellules myélomateuses.Ces résultats démontrent que Bi38-3 représente un nouvel agent immuno-thérapeutique anti-myélomateux, qui, utilisé seul ou en association avec les immuno-modulateurs, pourrait améliorer le pronostic des malades réfractaires aux traitements actuellement disponibles.