La lymphotoxine alpha : acteur clé de la régénération thymique et régulateur négatif de l'établissement de la tolérance centrale des lymphocytes T
Institution:
Aix-MarseilleDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
In the thymus, medulla constitutes an essential compartment for clonal deletion and the generation of regulatory T lymphocytes (Tregs). Reciprocally, CD4+ thymocytes control the development of medullary thymic epithelial cells (mTECs). These bi-directional interactions are referred to as "crosstalk". It has been shown that this crosstalk induces the expression of lymphotoxin α (LTα) in autoreactive CD4+ thymocytes, which controls the medulla organization. During my thesis, I studied the role of LTα in: (1) thymic regeneration after bone marrow transplantation (BMT), (2) migration of antigen (Ag) presenting cells (APCs) in the thymus and (3) suppressive functions of Tregs. Project 1 has shown that LTα, regulated by RANKL, is overexpressed in lymphoid tissue inducer cells (LTi) after BMT and is critical for thymic regeneration. Furthermore, projet 2 has demonstrated that LT⍺ limits the migration of thymic APCs to fine-tune clonal deletion. Interestingly, Tregs strongly express LTα. Project 3 has demonstrated that Lta-/- Tregs exhibit a highly suppressive signature and that the transfer of these cells protects from intestinal inflammation and attenuates the development of autoimmunity. Finally, the last project has revealed that CD4+ thymocytes via Ag-specific interactions induce the development and function of mTECs. In absence of these interactions, T cells are autoreactive and induce autoimmunity, indicating that they are essential for the induction of T-cell tolerance.
Abstract FR:
Dans le thymus, la médulla constitue un compartiment essentiel pour la délétion clonale et la génération de lymphocytes T régulateurs (Tregs). En retour, les thymocytes CD4+ contrôlent le développement des cellules épithéliales thymiques médullaires (CETms). Ces échanges bidirectionnels sont appelés « crosstalk ». Il a été montré que durant le crosstalk, les thymocytes CD4+ surexpriment la lymphotoxine α (LTα) qui contrôle l’organisation de la médulla. Durant ma thèse, j’ai étudié le rôle de la LTα dans la : (1) régénération thymique après greffe de moelle osseuse (GMO), (2) migration des cellules présentatrices d’antigènes (Ag) (CPAs) dans le thymus et (3) fonction suppressive des Tregs. Le projet 1 a montré que la LTα, régulée par RANKL, est surexprimée dans les cellules inductrices de tissus lymphoïdes (LTi) après GMO et est critique pour la régénération du thymus. Par ailleurs, le projet 2 a montré que la LTα limite la migration des CPAs dans le thymus pour contrôler la délétion clonale. De façon intéressante, les Tregs expriment fortement la LTα. Le projet 3 a montré que les Tregs Lta-/- présentent une signature hyper-suppressive et que le transfert de ces cellules protège de l'inflammation intestinale et atténue le développement de l’auto-immunité. Enfin, le dernier projet a démontré que les thymocytes CD4+ via les interactions Ag-spécifiques induisent le développement et la fonction des CETms. En absence de ces interactions, les cellules T sont auto-réactives et induisent de l’auto-immunité, indiquant qu’elles sont essentielles à l’induction de la tolérance centrale.