Abstract FR:

Le but de ce travail est de mieux comprendre les mecanismes apoptotiques qui sont actives ou perturbes lors de l'etablissement d'un carcinome hepatocellulaire chez la souris transgenique (tag), lie a l'expression des sequences precoces du virus sv40 (antigenes grand t et petit t). Nous avons tout d'abord etudie les mecanismes moleculaires impliques dans la resistance des hepatocytes a l'apoptose induite par le recepteur cd95 in vivo, conferee par l'expression des sequences precoces du virus sv40. En effet, de nombreux virus sont capables d'inhiber l'apoptose de la cellule hote afin d'assurer leur propagation. La creation et l'analyse de souris transgeniques exprimant l'antigene petit t du virus sv40 dans le foie a permis de montrer que l'expression de cette proteine suffit a conferer la resistance a l'apoptose induite par cd95 in vivo. De plus, ce phenotype de resistance est correle a une induction de l'expression de la proteine kinase akt, capable d'inhiber l'apoptose induite par de nombreux stimuli. Nous avons ensuite analyse l'importance de l'apoptose dans le developpement tumoral hepatique. Comme cela a ete observe dans de nombreux modeles de tumorigenese, suite a la stimulation soutenue de la proliferation hepatique, induite ici par l'expression de l'antigene grand t, le foie presente un pic d'apoptose compensatrice au cours des stades preneoplasiques. Nous avons montre que la perte de cette activite apoptotique, suite a l'expression forcee de bcl-2, favorise la croissance de la masse hepatique au cours des stades preneoplasiques, et ce en depit de l'activite anti-mitotique de bcl-2 sur les hepatocytes transformes. Enfin, nous avons montre que les hepatocytes transformes sont insensibles a l'activite anti-proliferative