Réponse immunitaire induite par l’irradiation colorectale : manipulation thérapeutique des « toll like receptors »
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Exposure of the abdomino-pelvic sphere to ionizing radiation is associated with a high incidence of complications. Radiation therapy may cause short and / or long-term harmful effects. In the most severe cases and in the absence of heavy treatments, the appearance of ulcers may induce the death of patients. Clinical trials are being conduced with Mesenchymal Stem Cells (MSC) to cure theses complications. Others studies indicate that the injection of bacterial motifs limits the radiotoxicity in the intestine. They stimulate receptors (Toll-Like- Receptors (TLR)) located on the surface of epithelial and intestinal immune cells. The first aim of this doctoral work is to characterize the effects of TLR stimulation on immunity and tissue repair using a model of localized colorectal irradiation at 20 Gy (acute effects of radiotherapy) on a rat. The thesis then aims to potentiate the effects of the MSC treatment when adding TLR ligands upon localized colorectal irradiation at 27 Gy (accidental complications). This work, using a 20 Gy exposure, show that TLR stimulation improves homeostasis (normalization of T cells, induction of regulatory T cells (Treg) and macrophages "anti-inflammatory" M2). On the 27 Gy colorectal model, the injection of TLR ligand before CSM transplant improves the immune climate by reducing pro-inflammatory cytokines and inducting Treg and M2 cells. These modulations could contribute to improving the implantation and effectiveness of CSM. The observations have all shown that the stimulation of immunity is an approach to minimize radiation-induced lesions.
Abstract FR:
L’exposition aux rayonnements ionisants de la sphère abdomino-pelvienne est associée à une haute incidence de complications. Lors des cas les plus importants, l’apparition d’ulcérations peut entrainer le décès des patients en absence de lourds traitements. Dans ces cas, des essais cliniques sont réalisés avec des Cellules Souches Mésenchymateuses (CSM). Les radiothérapies abdomino-pelvienne peuvent provoquer à court et/ou long terme des effets délétères. Des études démontrent que l’injection de motifs bactériens confère une radioprotection au niveau intestinal. Ils stimulent des récepteurs (Toll-Like-Receptors (TLR)) situés à la surface des cellules intestinales. Cette thèse a pour but de caractériser les effets sur l’immunité et sur la réparation tissulaire de la stimulation des TLR dans un modèle d’irradiation colorectale localisée à 20 Gy (effets aigues des radiothérapies) chez le rat. Puis de potentialiser les effets des CSM avec une adjonction de ligands de TLR lors d’une irradiation colorectale localisée à 27 Gy (complications accidentelles). Ce travail a permis à 20 Gy, de montrer que la stimulation des TLR conduisait à améliorer l’homéostasie (normalisation des lymphocytes T, induction de lymphocytes T régulateurs (Treg) et de macrophages « anti-inflammatoire » M2). Dans le modèle 27 Gy, l’injection de ligand de TLR pré greffe de CSM permet une amélioration du climat immunitaire avec une diminution des cytokines pro-inflammatoires et l’induction de Treg et M2. Ces modulations pourraient permettre une meilleure implantation et efficacité des CSM. Toutes les observations apportées montrent que la stimulation de l’immunité est une approche pour limiter les dommages radio- induits.